Электронная библиотека
Форум - Здоровый образ жизни
Саморазвитие, Поиск книг Обсуждение прочитанных книг и статей,
Консультации специалистов:
Рэйки; Космоэнергетика; Биоэнергетика; Йога; Практическая Философия и Психология; Здоровое питание; В гостях у астролога; Осознанное существование; Фэн-Шуй; Психические и поведенческие расстройства при ВИЧ–инфекции и СПИДе Эзотерика


Руководство по контрацепции

Под ред. проф. В.Н.Прилепской

Москва

«МЕДпресс-информ» 2006


0x01 graphic


УДК 613.888 ББК 57.12 Р85

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в лю­бой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав.

Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приведен­ных в данной книге показаний, побочных реакций, рекомендуемых доз лекарств. Однако эти сведения могут изменяться.

Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по применению лекарственных средств.

Руководство по контрацепции / Под ред. проф. В.Н.Прилеп-Р85 ской. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 400 с. : ил. ISBN 5-98322-192-2

В настоящем руководстве по контрацепции представлены все аспекты современных методов предохранения от беременности. Авторы обобщили новейшие достижения в этой области на основе зарубежных и отечественных исследований. В разделе о гормональных методах контрацепции особое вни­мание уделено рилизинг-системам, которые для некоторых категорий жен­щин могут стать альтернативными методами предохранения от беременно­сти, а также применению контрацептивных гормонов для лечения и профи­лактики гинекологических заболеваний.

В руководстве также представлены особенности контрацепции в различ­ные периоды жизни женщины и при некоторых эндокринных заболеваниях. Отдельная глава посвящена вопросам мужской контрацепции. Внимание читателей обращено на особенности обследования и наблюдения до и в про­цессе контрацепции, а также на методику и организацию консультирования пациенток. В книге приводятся последние рекомендации ВОЗ (2004) меди­цинских критериев приемлемости методов контрацепции.

Руководство предназначено для акушеров-гинекологов, эндокриноло­гов, а также для врачей других специальностей, интересующихся данной про­блемой.

УДК 613.888 ББК 57.12

ISBN 5-98322-192-2 © Оформление, оригинал-макет.

Издательство «МЕДпресс-информ», 2006


ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Российское общество по контрацепции

АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ

В.Н.Прилепская - руководитель отделения, д.м.н., проф., засл. деятель науки РФ, президент Российского общества по контрацепции, член правления Европейского общества по контрацепции

В.Н.Серов — зам. директора по научной работе ГУ НЦ АГиП РАМН, акад. РАМН, засл. деятель науки РФ, вице-пре­зидент Российского общества акушеров-гинекологов

Н.М.Назарова — к.м.н., отв. секретарь проекта

Е.А.Межевитинова — д.м.н.

С.И.Роговская — д.м.н.

П.Р.Абакарова — к.м.н.

Л.И.Острейкова — к.м.н.

Ф.С.Ревазова — к.м.н.

А.В Лагиева - к.м.н.

Т.Т.Тагиева — к.м.н.

Е.В.Цаллагова — к.м.н.

В.В.Яглов — к.м.н.

Т.Н.Бебнева — к.м.н.

Е.С.Чернышева - врач


Посвящается Женщинам,

забота о здоровье которых

легла в основу этой книги


ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 9

Глава 1. ИСТОРИЯ КОНТРАЦЕПЦИИ 12

Глава 2. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ 30

2.1. Гормональная контрацепция 33

Комбинированные гормональные пероральные

контрацептивы (КОК) 34

Пролонгированная контрацепция 96

Пероральные гормональные контрацептивы,

содержащие только прогестаген (чисто

прогестиновые таблетки, или мини-пили) 110

Гормональные рилизинг-системы 120

Контрацептивные гормоны в лечении

и профилактике гинекологических заболеваний 160

2.2. Негормональные методы контрацепции 181

Внутриматочная контрацепция 181

Барьерные методы контрацепции 191

Физиологические (естественные) методы

контрацепции 210

Женская хирургическая контрацепция (добровольная
хирургическая стерилизация) 218

2.3. Экстренная контрацепция 227

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ КОНТРАЦЕПЦИИ

В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ ЖЕНЩИНЫ ... 236

Контрацепция у подростков 238

Контрацепция в репродуктивном возрасте 243

Контрацепция в период перименопаузы 245

Контрацепция после родов 249

Контрацепция после аборта 257

Глава 4. КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН

С ЭНДОКРИННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ 270

Контрацепция у женшин с сахарным диабетом 271

Контрацепция у женщин с ожирением 286

Контрацепция у женщин с гиперандрогенией 295


Оглавление 7

Контрацепция у женщин с патологией щитовидной
железы 305

Глава 5. МУЖСКАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ 312

Глава 6. ОБСЛЕДОВАНИЕ И НАБЛЮДЕНИЕ

ДО И В ПРОЦЕССЕ КОНТРАЦЕПЦИИ 322

Глава 7. МЕТОДИКА И ОРГАНИЗАЦИЯ

КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ 330

ПРИЛОЖЕНИЯ 340

Приложение 1. Характеристика современных

гормональных пероральных контрацептивов 341

Приложение 2. Медицинские критерии приемлемости

методов контрацепции (ВОЗ, 2004) 370

ЛИТЕРАТУРА 382


СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

БК барьерная контрацепция

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

ВЗОМТ воспалительные заболевания органов малого таза

ВМК внутриматочная контрацепция

ВМС внутриматочное средство

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ВПЧ вирус папилломы человека

ГГЯ гипоталамус—гипофиз—яичники

Гн-РГ гонадотропин-рилизинг-гормон

ГСПГ глобулин, связывающий половые гормоны

ДМК дисфункциональное маточное кровотечение

ДМ ПА депо медроксипрогестерона ацетата

ДХС добровольная хирургическая стерилизация

ИМТ индекс массы тела

И П П П инфекции, передающиеся половым путем

И ПФР инсулиноподобный фактор роста

КА коэффициент атерогенности

КОК комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ лютеинизирующий гормон

ЛНГ-ВМС левоноргестрел-рилизинг ВМС

ЛПВП липопротеины высокой плотности

ЛПНП липопротеины низкой плотности

ЛПОНП липопротеины очень низкой плотности

МЛА метод лактационной аменореи

НЭТ норэтистерон

ОК. оральные (пероральные) контрацептивы

ПВИ папилломавирусная инфекция

СПИД синдром приобретенного иммунодефицита

СПКЯ синдром поликистозных яичников

СТГ соматотропный гормон

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

СТШ синдром токсического шока

ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

ХС холестерин

ЦИН цервикальная интраэпителиальная неоплазия

ЧПТ чисто прогестиновые таблетки

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭК экстренная контрацепция

ЭПРФ эндотелий-продуцирующий релаксирующий фактор

ЭЭ этинилэстрадиол


ВВЕДЕНИЕ

Сохранение репродуктивного здоровья женщин и обеспе­чение безопасного материнства — приоритетная задача совре­менной медицины во всем мире. Безусловно, она должна ре­шаться комплексно с учетом социальных, экономических, де­мографических и медицинских проблем, стоящих перед об­ществом в целом и перед каждой страной в частности.

Россия на протяжении многих лет занимает одно из веду­щих мест по числу абортов, пагубные последствия которых приводят к материнской смертности, нарушению репродук­тивного здоровья, бесплодию, невынашиванию беременности, осложнениям беременности и родов, формированию целого ряда гинекологических заболеваний.

В связи с этим предотвращение абортов и их осложнений — одна из главных задач в сохранении репродуктивного здоровья женщины и залог рождения здорового потомства. Неоцени­мую роль в этом отношении играет рациональная контрацеп­ция, значение которой для профилактики нежелательной на определенном этапе беременности, а следовательно и абортов, трудно переоценить.

Контрацепция существует в мире столько, сколько и само человечество, и на протяжении столетий совершенствовались ее методы.

С того периода, когда была образована Всемирная органи­зация здравоохранения (ВОЗ), собравшая под своей эгидой из­вестнейших ученых мира различных специальностей, пробле­ме контрацепции уделяется особое внимание. Научные разра­ботки и клинические исследования в этой области знаний под­тверждены большим и тщательно анализируемым клиничес­ким опытом мирового сообщества. Созданы и апробированы различные методы, направленные не только на предупрежде­ние нежелательной беременности и абортов, но и на лечение целого ряда заболеваний репродуктивной системы женщин: дисфункциональных маточных кровотечений, гиперпласти­ческих процессов эндометрия, эндометриоза, миомы матки, предменструального синдрома, дисменореи.

В клинической практике широко применяются гормональ­ные, внутриматочные, барьерные, естественные методы конт-


рацепции, арсенал которых ежегодно расширяется. Новейшие достижения последних лет позволяют осуществлять диффе­ренцированный индивидуальный подход к назначению конт­рацепции в зависимости от состояния здоровья женщины, на­личия сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, предпочтения женщиной того или иного метода, переносимости лекарственного средства.

Только подготовленный клиницист, владеющий знаниями в этой области медицины, может правильно обосновать вы­бор метода предохранения от беременности, осуществить на­блюдение за пациенткой, определить кратковременную и долгосрочную тактику ее наблюдения в процессе контрацеп­ции.

В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатоло-гии РАМН в течение многих лет разрабытываются и внедряют­ся во врачебную практику научные и клинические основы кон­трацепции в рамках отечественных и международных про­грамм, в тесном сотрудничестве с ведущими учеными смежных специальностей из научно-исследовательских институтов, ка­федр, университетов.

На базе НЦ АГиП РАМН созданы постоянно действующие информационные центры по проблемам контрацепции, в ко­торых ежегодно проходят обучение акушеры-гинекологи, те­рапевты и врачи других специальностей из различных регио­нов России, изданы монографии, методические рекомендации по различным методам предупреждения нежелательной бере­менности.

В настоящее время в связи с быстрым прогрессом в области контрацепции появилась необходимость в обобщении отечес­твенного и зарубежного опыта в рамках руководства, которое охватывает все аспекты этого сложного и актуального раздела медицины.

В этой книге мы попытались объединить новейшие дости­жения в области контрацепции с собственным клиническим опытом, что, с нашей точки зрения, будет способствовать как выбору оптимального для пациентки метода, так и его после­дующей оценки.

Особое внимание уделено новейшим достижениям и но­вым возможностям в лечении гинекологических заболеваний с помощью контрацептивных гормонов и профилактике ряда заболеваний репродуктивной системы. В то же время в руко­водстве отражены возможные, в том числе нежелательные, системные эффекты преимущественно гормональной контра­цепции.


В книге приводятся последние рекомендации ВОЗ (2004) по критериям приемлемости различных методов контрацепции, которые стандартизированы для использования во всем мире.

В клинической практике с проблемой контрацепции стал­киваются врачи самых различных специальностей, поэтому мы полагаем, что книга будет полезна не только акушерам-гине­кологам, но и другим специалистам. Авторы ждут Ваших от­кликов и замечаний и примут их с благодарностью.


Глава 1

ИСТОРИЯ КОНТРАЦЕПЦИИ


0x01 graphic

Человек пользовался методами контрацепции, предупреж­дая развитие беременности, с самого начала своего существо­вания. Необходимость контроля за рождаемостью привела к созданию разнообразных методов контрацепции, которые применялись в первобытном обществе и существуют в настоя­щее время.

Уже в древней Африке были известны различные вещества растительного происхождения в форме кокона, который вво­дился глубоко во влагалище. В древней Африке был описан и coitus interruptus (прерванный половой акт).

В Америке индейцы, еще до появления выходцев из Евро­пы, применяли после полового сношения промывание влага­лища отваром из коры красного дерева и лимона. Они знали также, что после жевания петрушки у женщины в течение 4 дней возникает кровотечение.

Подобные способы применялись во всем мире. В Австра­лии, например, готовили противозачаточные смеси из экс­тракта пруда и фукуса. На Суматре и соседних островах, кроме того, применяли опий.

В Древнем Египте пользовались влагалищным тампоном, пропитанным отваром акации и медом (Ebers papiras). По све­дениям из «Berlin papirus», для предупреждения беременности весьма эффективным было прогревание паром. По устным преданиям, женщины в контрацептивных целях использовали введение во влагалище помета крокодила.

В третьем разделе книги Бытия (Genesis) указано, что в древней Палестине естественным способом предупреждения беременности считалось «прерванное совокупление». Пример­но в то же время Диаскоридес рекомендовал применение ман­драгоры. Сведения о применении отвара мандрагоры в целях предупреждения беременности встречаются в сочинениях Древних авторов многократно.

Особо следует отметить, что на территории древней Палес­тины для предупреждения беременности существовали следу-


0x01 graphic

ющие рекомендации раввина Йоханана: «...Возьми древесный клей египетского шипа, квасцы и садовый шафран...».

В то время уже получили широкое распространение разно­образные тампоны и губки, которые после пропитывания их различными веществами вводили во влагалище и предупреж­дали развитие беременности или вызывали преждевременное ее прерывание.

В I веке до нашей эры Диаскоридес рекомендовал промыва­ние влагалища экстрактом или отваром ивового листа, считая, что «положение ивового листа перед зевом матки дает хороший эффект во многих отношениях».

Позже Соранус отмечал значение введения во влагалище смеси из кедра, смолы, квасцов и гранатового яблока. Во време­на Римской империи считалось, что введение слоновьего поме­та во влагалище предупреждает наступление беременности.

Отношение к этим методам, например к помету слона или крокодила, должно учитывать условия и уровень развития дан­ной эпохи. Тем не менее, не возникает сомнений, что помет слона и крокодила может изменять кислотность содержимого влагалища и таким образом оказывать противозачаточное дей­ствие.

Контрацепция с древних времен была в центре внимания на Дальнем Востоке. В Китае, например, для предупреждения бе­ременности применяли различные вещества, помещенные в полость матки, главным же образом использовали ртуть, вводя ее во влагалище. В Японии использовали так называемый «ки-отаи», изготовленный из тонкой кожи, который при располо­жении в области наружного зева шейки матки предупреждал проникновение в нее сперматозоидов. Общеизвестен в Япо­нии был и пропитанный маслом бамбуковый листок, который применялся аналогичным способом.

В Европе сохранились письменные указания о методах кон­трацепции, относящиеся к XII—XVIII вв. По Спалазани, рас­твор уксуса делает сперматозоиды неподвижными, неспособ­ными попадать в полость матки и оплодотворять яйцеклетку. Использовались прежде всего тампоны из ваты и бумаги, про­питанные уксусной кислотой.

Великий покоритель женщин того времени Казанова гово­рил, что отлично предупреждает беременность лимонная кор­ка, помещенная во влагалище. Хотя сегодня это вызывает улыбку, тем не менее рекомендация не лишена здравого смыс­ла, учитывая, что кислая среда неблагоприятно действует на подвижность сперматозоидов.

В соответствии с «кодексом Pray», предупредить беремен­ность может промывание влагалища отваром можжевельника,


0x01 graphic

если его применяют сразу после полового акта. В Венгрии при­меняли спринцевание влагалища экстрактами и отварами алоэ, можжевельника, лаванды, петрушки и майорана.

В XX веке методы и способы контрацепции прогрессивно развивались. В 1933 г. была издана книга Ноке, в которой опи­саны уже 180 различных спермицидных веществ. В ходе после­дующих контролируемых исследований были разработаны определенные спермицидные противозачаточные средства, которые можно было использовать в виде порошков, таблеток или влагалищных шариков.

Мужские презервативы из кожи животных применялись еще в древнем мире, но широкое распространение получили главным образом в первой половине XX века. Несколько поз­же появились резиновые презервативы, совершенствование надежности которых продолжалось вплоть до конца нашего столетия. Презервативы, обладая контрацептивным эффектом (к сожалению, не стопроцентным), имеют важное значение для предупреждения СПИДа. Следует особо отметить важную дату в первой половине XX века — 1908 год, когда был изобре­тен шеечный колпачок.

Сведения об экстрактах из растений, которые применялись с контрацептивной и абортивной целью, приведены таблице 1.1.

Таблица 1.1

Растительные контрацептивы и абортивные средства народной медицины (ШерегейД,, 1973 г.)

Наименование растения

Место применения (страна и регион)

Способ и цель применения

Ананас (Ananas fruc-tus)

Малайя

Женщины пили сок незрелого фрукта в течение нескольких дней, вызывая бесплодие.

Можжевельник (Juniperus sabina)

Средняя Европа

Для предупреждения зачатия женщины пили отвар или масло.

Корень имбиря (Gei urbani radix)

Северная Америка

Корень растения измельчали, варили и пили ежедневно для предупреждения зачатия.

Молочай (Taraxacum officinale) - одуванчик

Северная Америка

Для предупреждения зачатия женщины еженедельно пили отвар растения.

Asparagus

Южная Европа

Для предупреждения зачатия в течение длительного времени отваривали и пили ежедневно.

Arum maculatum

Южная Америка

Индейцы пили отвар растения для подавления выработки сперматозоидов.


0x01 graphic

Таблица 1.1 (окончание)

Наименование растения

Место применения (страна и регион)

Способ и цель применения

Пастушья сумка (Capsella bursa pas-toris)

Северная Европа

Для предупреждения зачатия незаметно подсыпали порошок в пищу женщины.

Лопух (Arctium lappa)

Северная Америка

Для предупреждения зачатия индианки пили отвар растения как чай.

Зеленый кокос

Острова Тихого океана и Ява

Для уменьшения плодовитости женщины пили молоко незрелого кокоса.

Ланцетный подорожник (Plantago lanceolata)

Средняя Европа

Добавляли порошок растения в еду в целях уменьшения либидо и предупреждения зачатия.

Омела (Viscu album)

Северная Америка

Индианки ежедневно пили чай из листьев растения для предупреждения зачатия.

Майоран (Majoraima hortensis)

Германия, Венгрия

Женщины пили чай во время менструации для обеспечения бесплодия в течение месяца (порошок растения также смешива­ли с медом и вводили во влагалище с помощью шерстяного тампона).

Горох (Plsum sativum)

Англия, Европа

Женщины использовали масло в качестве контрацептивного средства.

Asa foetisa + banan

Малайя

Женщины в целях предупреждения зачатия три раза в месяц ели эту смесь.

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ВНУТРИМАТОЧНОИ КОНТРАЦЕПЦИИ

Достаточно полные и достоверные исторические сведения о том, когда, где и при каких обстоятельствах начали приме­нять внутриматочную контрацепцию, отсутствуют. Известно лишь, что еще в глубокой древности в некоторых африканских племенах кочевники вводили мелкие камешки в полость матки верблюдиц с целью предупреждения беременности во время длительных и трудных караванных переходов (Speroff L., 1996). Аналогичные средства использовались врачами Древней Гре­ции. В частности, Гиппократ работал с полой свинцовой труб­кой — зондом, с помощью которой он, возможно, проводил осмотры или устанавливал какие-то контрацептивы.

Предшественник современных внутриматочных средств — небольшое растение, служившее контрацептивом с начала XIX века. Его цветком прикрывали внутренний зев, а стебель помещали в цервикальный канал.


0x01 graphic

К концу XIX века стали использовать специальные кнопки или шеечные колпачки в форме луковицы с боковыми ответв­лениями, которые иногда вводили в полость матки. Они также применялись для фиксации матки в случае ее выпадения (Southern, 1975). Такие контрацептивы изготавливались из сло­новой кости, обычного и черного дерева, стекла, оловянных сплавов, золота и платины с алмазами (Tatum H.J. et al., 1975).

В 1902 г. Karl Hollweg из Германии изобрел цервико-внутри-маточный пессарий в виде металлической пружины (Speroff L., 1996; Thiery M., 1997). Karl Pust в 1923 г. сделал пессарий из шелка, скрученного в кольцо (вводилось в полость матки), ко­торое крепилось к стеклянной ножке. Ножка с другого конца соединялась со стеклянной пластинкой, находящейся за пре­делами наружного зева шейки матки. Контрацептивы такой конструкции служили как бы мостиком между наружными по­ловыми органами, влагалищем и верхними отделами полового тракта и создавали благоприятные условия для возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ). Поскольку в то время была широко распространена и плохо лечилась гонорея, медики отрицательно отнеслись к подобным ВМС.

Считают, что основательно занялись внутриматочной конт­рацепцией с 1909 г., когда доктор Рихтер из Валденбурга опуб­ликовал статью «Новый метод профилактики возникновения беременности» в популярном немецком медицинском журна­ле. Автор предлагал использовать контрацептив из двух шелко­вых и соединявшей их бронзовой нитей, скрученных в кольцо, которое вводилось в полость матки через металлический кате­тер (Richter R., 1909). Однако изобретение Рихтера не получи­ло широкого распространения.

Следующим гинекологом, внесшим большой вклад в созда­ние и совершенствование ВМС, считают Графенберга, извест­ного как автора первого исследования по определению време­ни овуляции (Thiery M., 1997). С 1920 г. он стал работать над созданием нового внутриматочного средства. Вначале он экс­периментировал с различными конструкциями из нитей шел­копряда (1924), но от них пришлось отказаться из-за частых экспульсий, меноррагии и болевого синдрома. В результате по­следующих творческих поисков появилось знаменитое кольцо Графенберга из шелковых нитей, оплетенных проволокой из немецкого серебра (сплав меди, никеля и цинка). Публикации 1928—1930 гг. сделали изобретение известным за пределами Германии. В 1929 г. Лондонская комиссия по контролю за без­опасностью лекарственных средств признала серебряное коль­цо Графенберга приемлемым для контрацепции у женщин с


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 1.1. Кольца Графенберга и Ота.

психосексуальными нарушениями. После введения такого контрацептива снимался стресс из-за боязни беременности.

По мере распространения подобных ВМС увеличивалось количество сопутствующих воспалительных заболеваний орга­нов малого таза. По этой причине в 1931 г. на Конгрессе акуше­ров-гинекологов во Франкфурте ВМС объявили опасными для здоровья женщин. После установления нацистского режима и репрессий еврейских врачей внутриматочную контрацепцию запретили как «угрозу умственному и психическому здоровью арийских женщин». Графенберг, преследуемый властями, был вынужден в 1940 г. эмигрировать в США, где он скончался, так и не получив при жизни того признания, которого, несомнен­но, был достоин.

Серьезный недостаток кольца Графенберга — высокий про­цент экспульсий — был устранен японцем Ота в 1934 г. Он усо­вершенствовал конструкцию Графенберга (добавил централь­ный диск и назвал новое средство кольцом Ргесеа, что в пере­воде с японского языка означает кольцо давления), которое получило известность и его втайне продолжали использовать (рис. 1.1). Мало кому известно, что именно Ота впервые при­менил пластмассу при изготовлении ВМС, но она была еще очень низкого качества и не использовалась в производстве.

Кольца Графенберга и Ота были забыты в период второй ми­ровой войны. Однако в первое десятилетие после нее числен­ность населения во многих странах быстро росла, и это дало сти­мул к продолжению научных разработок в области контрацепции.

В 1959 г. доктор Огатенгеймер из Иерусалима опубликовал данные об успешном использовании колец Графенберга 1500 женщинами (Oppenheimer W., 1959), а японский гинеколог Ишигама - результаты исследования с участием 20 000 паци­енток с кольцами Ота (Ishihama A., 1959).


0x01 graphic

В 1962 г. Christopher Tietze — медицинский статистик, по­клонник Графенберга — организовал первый Международный симпозиум по внутриматочной контрацепции в Нью-Йорке, где Маргулис и Липпс демонстрировали свои ВМС и результаты их клинического применения.

Доктор Маргулис — автор первого средства, изготовленного из термопластика и известного как «Perma-спираль», или спи­раль Маргулиса. Именно он ввел в пластмассу ВМС сульфат бария для придания рентгеноконтрастных свойств. В дальней­шем к спирали автор добавил стержень с семью небольшими утолщениями для облегчения удаления ее из полости матки (TatumH.J., 1983).

В 1961 г. после многочисленных экспериментов Липпс соз­дает ВМС змеевидной конфигурации в виде двойной буквы S. Контрацептив обычно называют петлей Липпса, хотя она больше напоминает зигзаг. Изготавливается из сополимера этилена с винилацетатом, который инертен к тканям организ­ма, нетоксичен, достаточно эластичен и упруг, сохраняет фор­му при температуре 35—40°С, не вызывает реактивного воспа­ления и может находиться в организме достаточно длительный период времени. Благодаря эластичности и гибкости петля Липпса легко вводилась в шприц-проводник, а затем и в по­лость матки без расширения цервикального канала. Липпс считал, что его конструкция больше соответствует полости матки, чем спираль или кольцо. Это было первое устройство, снабженное нейлоновой нитью, прикрепленной к нижней час­ти средства, чтобы облегчить удаление ВМС, а также упростить контроль за его наличием в полости матки. Закругленный и утолщенный верхний наконечник петли уменьшил риск пер­форации (рис. 1.2).

0x01 graphic

Рис. 1.2. Петля Липпса.


0x01 graphic

На основе исследований сравнительной эффективности и приемлемости различных ВМС, выполненных в 1962-1970 гг., было разрешено использовать петли Липпса и некоторые дру­гие подобные средства, названные инертными, или немедика­ментозными, с целью предотвращения нежелательной бере­менности у здоровых женщин репродуктивного возраста.

В последующие годы изобретено еще несколько ВМС, от­личающихся размерами, формой, материалом и т.д. Одно из них — Dalkon Shield (автор — Davis X.J., 1970 г.) - оказалось не­удачным и в какой-то мере скомпрометировало внутриматоч-ную контрацепцию в целом. Так, при его использовании часто­та трубного бесплодия увеличилась в 2 раза, а воспалительных заболеваний органов малого таза — в 5 раз по сравнению с при­менением других видов ВМС. Причиной осложнений были, как предполагают, прорезиненные нити, по которым микроор­ганизмы проникали из влагалища в полость матки (Tatum H.J., 1983). Немедикаментозные пластмассовые ВМС относят к первому поколению. Их эффективность оценивается показате­лем 5,3 беременности в год на 100 женщин.

Второе поколение ВМС — медьсодержащие внутриматоч-ные средства — появилось в 1969 г. (авторы — Zipper J. и Ta­tum Н.). Первый обнаружил антинидационный эффект меди в ходе экспериментов на кроликах, а второй добавил медь в пластмассовые ВМС.

В настоящее время имеется большое количество различных медьсодержащих ВМС, и разработки новых продолжаются. С целью повышения эффективности и длительности исполь­зования, уменьшения осложнений и побочных реакций ведет­ся поиск оптимальных форм, размеров и площадей поверхнос­ти меди. Наиболее распространены следующие контрацепти­вы: Т Си-200, Си-200 В, Т Си-200 С, Т Cu-200 Ag. Цифры обо­значают величину площади медной поверхности в мм2.

Медьсодержащие средства можно условно разделить на две группы:

1) С относительно низким содержанием меди: Си-7
Gravigard (США) — рис. 1.3, Copper Т-200 (Финляндия), Т Си-
200, Т Си-200 В, Т Си-220 С (США), Multiload-250 (Нидерлан­
ды), Nova-T (Финляндия) и др.

2) С большим количеством меди: Т Си-380 А (Германия),
Multiload-375 (Нидерланды) и др.

Ниже приводятся основные характеристики перечислен­ных ВМС.

Т Си-200, Т Си-200 В, Т Си-220 С и Т Cu-200 Ag изготавли­ваются из полиэтилена с добавлением сульфата бария, имеют Т-образную форму. Ножка контрацептива обмотана медной


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 1.3. Cu-7 Gravigard (Searl, США).

Рис. 1.4. Multiload Cu-375.

проволокой общей площадью 200 мм2. Размер горизонтальных ветвей — 32 мм, вертикальных — 36 мм. Диаметр проводника — 4,4 мм. У Т Cu-200 Ag — медная проволока с серебряной серд­цевиной. У Т Cu-200 В на конце стержня есть шарик для ис­ключения ретроградной перфорации матки. У Т Cu-200 С вместо медной нити медные «воротнички». Такая конструкция замедляет потерю меди, и, соответственно, увеличиваются эф­фективность и срок службы ВМС.

Разработчики данных средств — Howard Tatum (США), Jaime Zipper (Чили). На мировом рынке контрацептивы — с 1972 г. Их нормативный срок службы в США — 4 года, в европейских странах — 3 года.

Выполнен в виде цифры 7, содержит 89 мг меди с общей по­верхностью 200 мм2. Выпускался двух размеров: Gravigard стан­дартный (с горизонтальным размером — 26 мм, вертикаль­ным - 36 мм) и Mini-Gravigard (22x28 мм).

Nova-TCuAg (Финляндия). На рынке с 1979 г. Срок службы в европейских странах — 5 лет. Изготавливается из полиэтиле­на с добавкой сульфата бария, содержит серебро, которое за­медляет коррозию медной проволоки, тем самым увеличивая длительность использования контрацептива. Диаметр медной проволоки — 0,2 мм, площадь медной поверхности — 200 мм2. На нижнем конце ножки есть петля, чтобы предотвратить воз­можную ретроградную перфорацию шейки матки. Максималь­ные размеры Nova-T: 32x32 мм. Диаметр проводника — 3,6 мм.

Multiload Си-250 (Нидерланды). На рынке — с 1979 г. Срок службы в европейских странах — 5 лет. Поверхность меди — 250 мм2. Горизонтальный размер меньше, чем у других ВМС, обладает повышенной гибкостью, не оказывает раздражающе­го действия на маточные углы. Шиловидные выступы умень-


0x01 graphic

шают процент экспульсий, фиксируют контрацептив в макси­мально высоком положении, упираясь в дно матки и не растя­гивая ее. Multiload Cu-250 выпускается трех типов: стандарт­ный — для матки длиной по зонду 6—9 см; короткий — для мат­ки длиной 5—7 см; мини-тип — для матки длиной менее 5 см. Вертикальный размер указанных средств соответственно 35, 29 и 24 мм. Диаметр беспоршневого проводника — 12 мм (плечи­ки остаются снаружи трубки).

Третье поколение медьсодержащих ВМС — контрацептивы с площадью медной поверхности более 300 мм2 и сроком служ­бы от 5 до 8 лет. К ним относят Multiload Cu-375 (Нидерланды), Т Си-380 А (Германия), Т Cu-380 Ag (Финляндия), Т Cu-380 S

идр-

Multiload Cu-375 (см. рис. 1.4). Выпускается двух типов: стандартный — для матки длиной по зонду 6—9 см и мини-тип — для матки длиной 5—8 см. Длина первого ВМС — 35 мм, второго — 29 мм.

Т Си-380 А (США, Германия), Т Cu-380 Ag (Финляндая), ТCu-380 S (Канада). На рынке — с 1982 г. Сроки службы: Т Си-380 А в США и Европе - 10 лет, в России и СНГ — 6 лет; Т Си-380 Ag в Финляндии — 5 лет; Т Си-380 S в Канаде — 2,5 года, в Европе — 5 лет.

Эти ВМС представляют собой Т-образные контрацептивы (36x32 мм) с высоким содержанием меди, изготавливаются из полиэтилена с добавлением сульфата бария. Медная проволо­ка толщиной 0,4 мм с площадью поверхности 314 мм2 укрепле­на на вертикальном стержне, а две дополнительные медные оплетки (площадью 2x33 мм2) - на горизонтальных рукавах. У Т Cu-380 Ag проволока имеет серебряную сердцевину. В мо­дели 380 S медные пластинки более тонкие, прикреплены сна­ружи к каждому плечику ВМС и утоплены в пластик. Такая конструкция облегчает установку средства в проводник и вве­дение его в полость матки с помощью проводника диаметром 4,4 мм.

Т Cu-380 A — это «золотой стандарт», с которым сравнива­ют все существующие ВМС при оценке их эффективности и приемлемости (см. рис. 1.5). По опубликованным данным, ве­роятность беременности при использовании Т Cu-380 A — ме­нее одного случая на 100 женщин в первый год и только 1,8 — через 8 лет.

Следующий этап в разработке внутриматочных контрацеп­тивов — создание гормонвысвобождающих средств — ВМС третьего поколения. Они появились в результате попыток объ­единить преимущества гормональной и внутриматочной конт­рацепции.


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 1.5. Си Т 380 A.

Рис. 1.6. Прогестасерт.

В 1970 г. доктор Antonio Scommegna (Michael Reese Hospital, Чикаго) сообщил о результатах наблюдения 34 женщин с пет­лей Липпса, содержащей силастиковую капсулу с прогестеро­ном (30 мг), постепенно выделяющимся (300 мкг в сутки) в по­лость матки. Овуляция не подавлялась, характер менструаций не изменился, но были отмечены изменения эндометрия, пре­пятствовавшие имплантации. Действие на эндометрий отмеча­лось уже через 18 ч. При введении подобного средства в один из рогов матки кролика на аутопсии в нем не нашли ни одного участка имплантации.

Позднее Pandya и Scommegna заменили петлю Липпса на Т-об­разную конструкцию Татума. Seemmegna при изготовлении ново­го контрацептива исключил медь, а в вертикальном стержне раз­местил резервуар (корпус из сополимера этилен-винилового аце­тата) с 38 мг смеси прогестерона и сульфата бария. В итоге в 1976 г. на рынок поступил Прогестасерт (фирма Alza Corporation, США). Срок службы — не менее года при скорости высвобожде­ния гормона 65 мкг в сутки. Длина ВМС — 36 мм, ширина — 32 мм. Диаметр проводника — 8 мм (рис. 1.6). Его преимущество в том, что после введения ВМС кровопотеря во время менструа­ции оказалась гораздо меньше, чем при использовании других ти­пов спиралей. Однако Прогестасерт не стал популярным из-за кратковременности действия гормона. Утвержденный срок служ­бы в США - 1 год, во Франции - 18 мес. (SperoffL. et al, 1996).

В последующем научный поиск и совершенствование раз­личных ВМС активно продолжались. Среди них особо следует выделить наиболее перспективные гормонвысвобождающие ВМС типа Мирена и медьсодержащие Gine-frx.


0x01 graphic

Доктор T.Luukkainen — автор NOVA-T — убрал из него медь и закрепил на вертикальный стержень резервуар с левоноргес-трелом. В результате длительных испытаний и доработок была создана левоноргестрелвысвобождаюшая внутриматочная сис­тема (ЛНГ-ВМС) Мирена (Leiras - Schering). На рынке Мире­на с 1990 г., нормативный срок ее службы — 5 лет. Размеры — 32x32 мм. Длина гормонсодержащего цилиндра - 19 мм, внеш­ний диаметр - 2,8 мм, внутренний — 1,2 мм, диаметр провод­ника - 4,75 мм. Левоноргестрел, входящий в состав Мирены, оказывает такое же влияние на организм женщины, как и лево­норгестрел в таблетках. Этот гестаген воздействует на эндомет­рий и сгущает цервикальную слизь, в результате чего затрудня­ется проникновение сперматозоидов из влагалища в полость матки.

Гормонвысвобождающее средство Мирена (другое название Левонова) в настоящее время признано одним из лучших контра­цептивов и поэтому подробно рассматривается в отдельной главе.

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ

Создание гормональной контрацепции явилось новой ве­хой в предупреждении беременности. Еще во второй половине прошлого столетия было отмечено, что во время беременности прекращается созревание фолликулов, то есть в этот период становится невозможной повторная беременность. Исходя из этого, Людвиг Хабербладт еще в первые годы нашего столетия доказал в эксперименте, что экстракт желтого тела содержит прогестерон, который блокирует овуляцию, и рекомендовал в качестве метода «гормональной стерилизации» применение экстракта яичников. Он установил, что имплантация ткани яичника и плацентарной ткани от беременных животных при­водит к бесплодию. Шмидт в 1929 г. при помощи экстракта желтого тела сумел предупредить овуляцию у крыс, тем самым подтвердив, что при наличии желтого тела овуляция не проис­ходит.

Открытие половых гормонов (в 1929 г. — эстрогена, а за­тем — прогестерона, синтезированного в 1934 г. Гутенахтом) было новым этапом в развитии контрацепции. Гутенахт дока­зал блокирующее действие прогестерона на разрыв фоллику­лов. Вслед за этим появилось большое количество сообщений о физиологических действиях этих гормонов. В 1944 г. Бикен-бах и Павлович индуцировали в эксперименте ановуляторные циклы у людей парентеральным введением прогестерона. Ре­зультаты этих экспериментальных исследований были исполь­зованы в клинической практике после того, как в 1955 г. Пин-


0x01 graphic

кусом было показано, что наступление беременности можно предотвратить ежедневным введением здоровым женщинам прогестерона в дозе 300 мг. Однако этот вид контрацепции в то время не получил распространения в связи с необходимостью назначения больших доз прогестерона из-за высокой скорости метаболизма и клиренса препарата.

В последующем усилия ученых были направлены на синтез гестагенов, которые бы обладали способностью более медлен­но, по сравнению с естественными стероидами, подвергаться метаболическим превращениям и превосходить последние по биологическому действию, что дало бы возможность назначать их перорально в небольших дозах и с хорошим эффектом. В ка­честве основного вещества для синтеза половых стероидов на­чали использовать экстракт мексиканского солодкового кор­ня. Первым получил полусинтетическое производное прогес­терона - норэтистерон — Джерасси. Одновременно с Джерас-си, но независимо от него, Колтон синтезировал норэтинод-рел. Эти два препарата, обладающие прогестероноподобным эффектом, получили название «гестаген» (гестаген, прогес-тин). В середине 50-х годов был проведен ряд экспериментов на животных, результаты которых позволили установить био­логические свойства прогестинов.

В 1956 г. в Пуэрто-Рико начались первые клинические ис­следования норстероидов. Они подтвердили антиовуляторное действие прогестинов. Результаты были сообщены Рок и соав­торами. Пинкус и сотрудники доказали наличие у норэтинод-рела и местранола стопроцентного эффекта в отношении пред­упреждения беременности.

Первым препаратом, предложенным для повседневной вра­чебной практики в виде таблеток, стал эновид (1960). Он со­держал 15 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола. С этого вре­мени началась история развития комбинированных контра­цептивных средств, которая может быть разделена на несколь­ко этапов. На первом этапе были созданы так называемые пре­параты I поколения с высоким содержанием гормонов.

ПРЕПАРАТЫ I ПОКОЛЕНИЯ

Комбинированные противозачаточные таблетки I поколе­ния характеризовались низким индексом Перля, высоким со­держанием гормонов (препараты Эновид и Инфекундин), а так­же нередко возникающими опасными для жизни осложнения­ми, такими как тромбоэмболии. Развитие тромбозов и тромбо­эмболии связывалось с высоким содержанием эстрогенов. Это объясняется тем, что эстрогены, в зависимости от дозы, увели-


0x01 graphic

чивают концентрацию и активность I, II, VII, X и XII факторов свертывания крови. Вместе с тем они понижают уровень ан­титромбина III. Эстрогены в больших дозах стимулируют син­тез ангиотензиногена, что может вызвать повышение артери­ального давления. Среди других серьезных побочных действий следует отметить задержку жидкости, отеки, тошноту, возник­новение чувства напряжения молочных желез и хлоазмы.

Целью совершенствования комбинированных оральных контрацептивных препаратов на первом этапе было макси­мальное снижение частоты развития этих серьезных осложне­ний. Затем были разработаны препараты с низким содержани­ем эстрогенов. Эти препараты содержали гестагены в том же количестве, но содержание эстрогенов в них уменьшилось в 5 раз и составляло 30—35 мкг/день. В результате этого в 4 раза уменьшился риск возникновения тромбозов. Следует отметить, что у курящих женщин тромбогенный эффект эстрогенов уси­ливается за счет повышенного выделения тромбоксана. Поэто­му курение, особенно у женщин старше 35 лет, являлось проти­вопоказанием к приему любого контрацептивного препарата.

Хотя побочные явления, вызываемые эстрогенами, у этих препаратов стали менее частыми, менее выраженными и, как правило, обратимыми, было признано целесообразным даль­нейшее совершенствование оральных гормональных контра­цептивов в целях еще большего снижения свойственных им] побочных действий. С этой целью необходимо было создать препараты II поколения, содержащие эстрогены и гестагены в еще меньшем количестве.

В настоящее время различают две основные группы гестаге-нов, использующихся в пероральных контрацептивных препа­ратах: эстраны (например, норэтинодрел, норэтиндрон, диаце-тат этинодиола) и гонаны (например, левоноргестрел, дезогес-трел, норгестимат и гестоден). Основными побочными дейст­виями гестагенов являются следующие: уменьшение толерант­ности к глюкозе (что имеет особое значение при использова­нии данных препаратов у больных сахарным диабетом), повы­шение артериального давления, повышение массы тела, неже­лательные изменения в составе липидов, усиление роста волос и депрессия. Возникновение некоторых из этих побочных яв­лений объясняется также андрогенным и минералокортикоид-ным действием прогестинов.

ПРЕПАРАТЫ II ПОКОЛЕНИЯ

К группе препаратов II поколения относятся контрацепти­вы, содержащие левоноргестрел (ЛНГ).


0x01 graphic

Левоноргестрел был первым прогестагеном, созданным синтетическим путем. Он, в отличие от так называемых про-гормонов, не требует для проявления своего действия допол­нительных метаболических превращений. Биологическая дос­тупность левоноргестрела (часть принятой внутрь дозы, кото­рая достигла системного кровотока) составляет 100%. Лево­норгестрел обладает наиболее сильным андрогенным, минера-локортикоидным и глюкокортикоидным эффектами при при­менении в больших дозах. Малые его дозы вышеперечислен­ными эффектами не обладают.

Левоноргестрел в минимальной эффективной дозе был включен в состав фазовых контрацептивных препаратов, раз­работанных впервые в США в начале 80-х годов с целью при­близить состав этих препаратов к уровню гормонов во время физиологического менструального цикла.

Эти препараты, содержащие наименьшую дозу левоноргес­трела, не оказывают действия на артериальное давление и то­лерантность к глюкозе, не вызывают изменений в спектре ли-пидов.

ПРЕПАРАТЫ III ПОКОЛЕНИЯ

К препаратам III поколения относятся препараты, содержа­щие прогестагены (гестагены) нового типа, синтезированные в целях уменьшения свойственных этим гормонам побочных действий. Их испытания проводились в Швейцарии, Голлан­дии и США. Эти препараты получили название гестагенов 111 поколения.

Норгестимат, содержащийся в силесте. В кишечнике и пе­чени он быстро и полностью превращается в левоноргестрел и его производные. По сравнению с левоноргестрелом норгести­мат обладает менее выраженным гестагенным действием, в связи с чем менее значительно и его влияние на липидныи спектр крови.

Дезогестрел, содержащийся в Мерсилоне, Марвелоне, Регу-лоне, Новинете, Три-Мерси так же, как и норгестимат, являет­ся прогормоном. В печени и желудочно-кишечном тракте де­зогестрел быстро и полностью превращается в активное произ­водное — 3-кето-дезогестрел. Биологическая доступность дезо-гестрела составляет 76%. Достоинствами оральных гормональ­ных контрацептивов, содержащих дезогестрел, является слабо выраженное андрогенное действие и отсутствие способности изменять толерантность к глюкозе.

Наконец, гестагенным препаратом III поколения является гестоден, содержащий активный гестаген. Его биодоступность


0x01 graphic

составляет почти 100%. Количество гормонов в контрацептив­ных препаратах, содержащих этот гестаген, самое низкое. К| этим препаратам относятся фемоден, логест, линдинет. Андро-генный эффект у данных препаратов выражен незначительно.

В последнее время появились комбинированные гормо­нальные контрацептивы, содержащие диеногест (Жанин) и| дроспиренон (Ярина), обладающие антиандрогенным действи-1 ем. Кроме того, Ярина, обладая антиминералокортикоидным! эффектом, нашла применение при лечении предменструаль-1 ного синдрома.

Кроме того, появились гормональные контрацептивы с аль- тернативным путем введения, что предполагает осутствие пер- вичного прохождения стероидов через печень. К ним относится влагалищное кольцо НоваРинг, накожный пластырь Otto Evra,внутриматочная гормональная рилизинг-система Мирена.

ИСТОРИЯ ИНЪЕКЦИОННОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ

Депо медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) на первых этапах применялось в медицине как средство для лечения он- кологических заболеваний, угрожающего выкидыша, эндомет-риоза. Первые клинические испытания препарата в качестве контрацептива начались в 1963 г.

Впервые сообщение о контрацептивной эффективности было опубликовано в 1966 г. На основании результатов иссле­дования ученые пришли к выводу, что подавление репродук­тивной функции на несколько месяцев производными прогес­терона является вполне обоснованным. Вначале для инъекци­онной контрацепции использовались 3 прогестероновых сте­роида, эффективность которых сохранялась в течение 3 мес: ДМПА в дозе 150 мг, норэтистерона энантат — 200 мг и хлорма-динона ацетат — 250 мг.

Впоследствие было установлено, что в противоположность другим длительно действующим препаратам Депо-Провера 150 (медроксипрогестерона ацетат) получил наиболее широкое применение в клинической практике; была установлена стан­дартная контрацептивная схема введения: 150 мг ДМПА каж­дые 3 месяца.

В дальнейшем инъекционные контрацептивы вызывали много дискуссий. Несмотря на доказанную высокую контра­цептивную эффективность ДМПА, решение FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) о внедрении препарата откладывалось в связи со случа­ями развития рака молочных желез у собак гончей породы в эксперименте.


0x01 graphic

Позднее эксперты ВОЗ пересмотрели данные, полученные при испытании на собаках, и пришли к заключению, что вы­званные прогестагеном опухоли молочных желез не дают ни­каких оснований для прогнозирования возможных изменений в молочных железах женщин, использующих стероидные кон­трацептивы. В 1981 г. после повторного совещания экспертов ВОЗ было подтверждено, что в эффективной дозе (150 мг) ДМПА не обладает для человека тератогенными свойствами.

История развития контрацепции показывает, что оральные противозачаточные гормональные препараты, созданные в те­чение последних четырех десятилетий, позволили отказаться от большинства других средств и методов предупреждения бе­ременности. Эти препараты повсеместно получили широкое распространение. Сегодня во всем мире пероральные контра­цептивные препараты принимают более 150 млн женщин. Из­менился состав этих препаратов, что привело к повышению их приемлемости и безопасности. С созданием гормональных противозачаточных препаратов гинекологи получили в свое распоряжение контрацептивные средства, обеспечивающие эффективное предупреждение беременности.


Глава 2

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ


0x01 graphic

Выбор метода контрацепции зависит от его эффективности, которая, в свою очередь, зависит от того, насколько постоянно и корректно он применяется. В таблице 2.1 (Hatcher R. et al., 2004) приводится сравнение частоты (в %) возникновения не­желательной беременности в течение первого года применения различных методов контрацепции при правильном их приме­нении (постоянно и корректно) и при типичном применении. В исполнительном отчете ВОЗ (2004) данная таблица адаптиро­вана - изменены торговые марки (приведены международные названия методов контрацепции) - и дополнена сносками.

Таблица 2.1

Процент нежелательных беременностей в течение первого года применения метода контрацепции

Метод

% незапланир нностей в течении применения

ованных бере­ме первого года контрацепции

Практическая эффективность1

Теоретическая

эффективность2

Отсутствие контрацепции

85

85

Спермициды

29

18

Прерванный половой акт

27

4

Периодическое воздержание

25

' календарный метод

9

• овуляторный метод

3

' симтотермальный метод

2

? постовуляторный метод

1

Колпачок3

' рожавшие женщины

" нерожавшие женщины

32

16

26 9

Губка

' Рожавшие женщины

' нерожавшие женщины

32 16

20

9


Таблица 2.1 (окончание)


0x01 graphic

Метод

% незапланир менностей в тече применения мете

ованных бере-ние первого года ща контрацепции

Практическая эффективность'

Теоретическая эффективность'

Диафрагма3

16

6

Презерватив'

• женский (Reality)

21

5

• мужской

15

2

КОК и чисто прогестиновые таблетки (мини-пили)

8

0,3

Комбинированный гормональный пластырь (Evra)

8

0,3

Комбинированное гормональное кольцо (NovaRing)

8

0,3

ДМПА (Депо-Провера)

3

0,3

Комбинированные инъекции (Lunelle)

3

0,05

ВМС

• ParaGard (медная Т)

0,8

0,6

• Mirena (ЛНГ-ВМС)

0,1

0,1

ЛНГ-имплантаты (Norplant и Norplant-2)

0,05

0,05

Женская стерилизация

0,5

0,5

Мужская стерилизация

0,15

0,1

Таблетки для экстренной контрацепции Прием препарата в течение 72 ч

после незащищенного полового акта уменьшает риск беременности как минимум на 75%

Метод лактационной аменореи Обладает высокой эффектив-

ностью, но является временным методом контрацепции5

1 Процент случайных беременностей за первый год среди среднестатистических пар,
начавших применение метода контрацепции (необязательно впервые) и не прерывавших его
ни разу в силу каких-либо причин. Данные по методам контрацепции приведены на
основании оригинального источника (Trussell J., 2004).

2 Процент случайных беременностей за первый год среди пар, начавших применение метода
(необязательно впервые) с соблюдением всех инструкций (постоянно и правильно) и не
прерывавших его ни разу в силу каких-либо причин. Данные по методам контрацепции
приведены на основании оригинального источника (Trussell J., 2004).

3 Со спермицидным кремом или желе.

4 Без спермицидов.

5 Для достижения эффективной защиты от нежелательной беременности необходим переход
на иной метод контрацепции при возобновлении менструаций, а также в случае, если частота
или длительность кормлений грудью была уменьшена или ребенок достиг возраста 6 мес.


Постоянность и корректность применения метода контра­цепции могут значительно отличаться в зависимости от воз­раста, доходов, желания предотвратить или отложить беремен­ность, а также культуры населения. Поэтому и эффективность методов также неодинакова у различных групп населения, у большинства мужчин и женщин эффективность метода воз­растает с опытом его применения.

. ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ

В настоящее время наиболее эффективным методом преду­преждения нежелательной беременности является гормональ­ная контрацепция (ГК), основанная на использовании синте­тических аналогов женских половых гормонов. В зависимости от состава и способа введения современные гормональные контрацептивы подразделяются на группы, представленные в таблице 2.2.

Гормональная контрацепция относится к высокоэффектив­ным методам предохранения от беременности. Как зарубеж­ный, так и наш опыт, в частности, свидетельствует о том, что использование высокоэффективных методов контрацепции приводит к снижению числа абортов.

Эффективность контрацепции обычно оценивается путем подсчета числа незапланированных беременностей, которые наступают в течение определенного времени ее использования. При этом принято различать теоретическую эффективность, ко­торая предусматривает использование метода без ошибок и про­пусков приема таблеток, и клиническую эффективность, кото­рую вычисляют на основании числа наступивших беременнос­тей в реальных условиях, учитывая погрешности, допускаемые женщинами. Наиболее объективным показателем клинической эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года.


0x01 graphic

КОМБИНИРОВАННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ (КОК)

Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) от­носятся к наиболее распространенным методам регуляции рождаемости и содержат в своем составе эстроген ный и геста-генный компоненты.

В качестве эстрогенного компонента КОК используется синтетический эстроген этинилэстрадиол (ЕЕ), в качестве прогестагенного — различные синтетические прогестагены.

В настоящее время КОК пользуются большой популярнос­тью во всем мире, обеспечивая:

  • высокую контрацептивную надежность;

  • хорошую переносимость;

  • доступность и простоту применения;

  • отсутствие связи с половым актом;

  • адекватный контроль менструального цикла;

  • обратимость (полное восстановление фертильности в те­чение 1-12 мес. после прекращения приема);

  • безопасность для большинства соматически здоровых женщин;

  • лечебные эффекты:

  • регуляцию менструального цикла,

  • устранение или уменьшение симптомов дисменореи,

  • уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого лечение и профилактику железодефицитной анемии,

  • устранение овуляторных болей,

  • уменьшение частоты воспалительных заболеваний ор­ганов малого таза (ВЗОМТ),

  • лечебное действие при предменструальном синдроме,

— лечебное действие при гиперандрогенных состоя­
ниях;

• профилактические эффекты:

  • снижение риска развития рака эндометрия и яични-j ков, а также колоректального рака,

  • снижение риска возникновения доброкачественных новообразований молочной железы,

  • снижение риска развития железодефицитной анемии,

  • снижение риска внематочной беременности;

  • снятие «страха нежелательной беременности»;

  • возможность «отсрочки» очередной менструации, напри­мер во время экзаменов, соревнований, отдыха и по ме­дицинским показаниям.


0x01 graphic

Виды и состав современных КОК, механизм действия

Все существующие комбинированные оральные контра­цептивы для удобства определения их свойств классифициру­ется по типу прогестагенного компонента, по дозе входящего Б каждую таблетку этинилэстрадиола и по составу. Наличие различных классификационных признаков явилось результа­том длительной, почти полувековой истории создания КОК.

По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки КОК подразделяются на:

  • высокодозированные — 50 мкг ЕЕ/сут. (Овидон);

  • низкодозированные — не более 30-35 мкг ЕЕ/сут. (Диа-не-35, Жанин, Фемоден, Ярина, Силест, Марвелон, Регу-лон, Триквилар, Три-Регол, Три-Мерси и т.д.);

  • микродозированные - 15—20 мкг ЕЕ/сут. (Логест, Ми-релль, Новинет, Мерсилон, Линдинет и т.д.).

Синтезированные в настоящее время КОК в зависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена подразделяются на два основных типа:

  • монофазные: с постоянной на протяжении приема еже­дневной дозой эстрогена и гестагена;

  • многофазные: трехфазные, с переменной дозой эстрогена и гестагена, имитирующие колебания содержания естест­венных яичниковых гормонов в течение нормального менструального цикла (3 вида таблеток с разным соотно­шением эстроген/прогестаген).

Качественный и количественный состав гормональных контрацептивов продолжает совершенствоваться и расши­ряться. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ доза эстро­генного компонента в КОК, использующихся с целью плано­вой контрацепции, не должна превышать 35 мкг этинилэстра­диола (низкодозированные контрацептивы). Следует подчерк­нуть, что с целью плановой контрацепции следует использо­вать низко- и микродозированные препараты (см. табл. 2.3). Высокодозированные КОК применяются в основном для экс­тренной контрацепции и иногда в лечебных целях.

Внедрение трехфазных комбинированных эстроген-геста-генных препаратов в клиническую практику явилось следую­щим этапом развития контрацепции. Переменное содержание стероидов в этих препаратах позволило почти на 40% снизить общую курсовую дозу гестагенного компонента по сравнению с дозой, получаемой при применении аналогичных монофаз­ных препаратов. Ступенчатый режим применения трехфазных препаратов обеспечивает хорошую переносимость препаратов. В этой связи многофазные оральные контрацептивы возможно назначать не только женщинам репродуктивного возраста, но


0x01 graphic

Таблица 2.3

Комбинированные оральные контрацептивы, зарегистрированные в РФ

Состав

Препарат

Этинил-эстрадиол

Гестаген

Монофазные Высокодозированные

Изготовитель

Овидон

50 мкг

левоноргестрел 0,25 мг Низкодозированные

Gedeon Richter, Венгрия

Микрогинон

ЗОмкг

левоноргестрел 0,15 мг

Schering, Германия

Ригевидон

30 мкг

левоноргестрел 0,15 мг

Gedeon Richter, Венгрия

Минизистон

30 мкг

левоноргестрел 0,125 мг

Jenapharm, Германия

Фемоден

30 мкг

гестоден 0,075 мг

Schering, Германия

Марвелон

30 мкг

дезогестрел 0,15

Organon, Нидерланды

Регулон

30 мкг

дезогестрел 0,15

Gedeon Richter, Венгрия

Силест

35 мкг

норгестимат 0,25 мг

Janssen-Cilag, Швейцария

Диане-35

35 мкг

ципротерона ацетат 2 мг

Schering, Германия

Жанин

30 мкг

диеногест 2 мг

Jenapharm, Германия

Ярина

30 мкг

дроспиренон 3 мг

Schering, Германия

Белара

30 мкг

хлормадинона ацетат 2 мг Микродозированные

Grunenthal, Германия

Мерсилон

20 мкг

дезогестрел 0,15 мг

Organon, Нидерланды

Новинет

20 мкг

дезогестрел 0,15 мг

Gedeon Richter, Венгрия

Логест

20 мкг

гестоден 0,075 мг

Schering, Германия

Линдинет

20 мкг

гестоден 0,075 мг

Gedeon Richter, Венгрия

Мирелль

15 мкг

гестоден 0,060 мг

Многофазные

Schering, Германия

Триквилар

30 мкг - 6 др. 40 мкг - 5 др. 30 мкг - 10 др

левоноргестрел 0,05 мг левоноргестрел 0,075 мг левоноргестрел 0,125 мг

Schering, Германия

Три-Регол

30 мкг - 6 др. 40 мкг - 5 др. 30 мкг- 10 др

левоноргестрел 0,05 мг левоноргестрел 0,075 мг левоноргестрел 0,125 мг

Gedeon Richter, Венгрия

Тризистон

30 мкг - 6 др. 40 мкг - 6 др. 30 мкг - 9 др.

левоноргестрел 0,05 мг левоноргестрел 0,075 мг левоноргестрел 0,125 мг

Jenapharm, Германия

Три-Мерси

35 мкг - 7 др. 30 мкг -7 др. 30 мкг - 7 др.

дезогестрел 0,05 мг дезогестрел 0,1 мг дезогестрел 0,15 мг

Organon, Нидерланды


0x01 graphic

и девушкам и подросткам, у которых гормональные параметры менструального цикла еще недостаточно стабильны.

С учетом прогестагенного компонента КОК подразделяют­ся по поколениям, считая от времени их первого синтеза. В на­чале 60-х годов из С-19-нортестостерона растительного проис­хождения, обладающего хорошим контрацептивным свойст­вом, были синтезированы прогестагены первого поколения (но-рэтинодрел, этинодиола диацетат и норэтиндрона ацетат). Эти вешества прогестагенной природы обладали определенными андрогенными свойствами.

Исследования показали, что прогестагены первого поколе­ния в организме человека трансформируются в норэтистерон. Это позволило к 1970 г. наладить его синтез, а затем синтез но­вых С-19-норстероидов (норгестрел и левоноргестрел) — вто­рое поколение. Причем прогестероновая активность левонор-гестрела, содержащегося в большинстве современных КОК второго поколения, оказалась в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиолом ацетатом, а андрогенная — во столько же раз ниже.

Появление в 80-х годах XX века дериватов, химически близ­ких к левоноргестрелу, но имеющих лишь минимальное оста­точное сродство к рецепторам андрогенов, ознаменовало нача­ло производства КОК последнего, третьего поколения (дезо-гестрел, гестоден, норгестимат, диеногест, дроспиренон). Эти вещества обладают более выраженными прогестероноподоб-ными свойствами, что позволило существенно снизить дозу прогестагена, необходимую для подавления овуляции.

Прогестероновый эффект С-19-норстероидов в органах-мишенях зависит от степени их сродства с прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Наибольшим сродством к рецеп­торам прогестерона обладают гестоден и дезогестрел. Кроме того, у активного метаболита дезогестрела (3-кетодезогестре-ла) более низкое сродство к рецепторам андрогенов, что обес­печивает его выраженную селективность, т.е. выборочность взаимодействия с прогестероновыми рецепторами. Норгести­мат достаточно быстро в организме превращается в левонор­гестрел, и его дериваты приобретают в процессе метаболизма свойства прогестагена второго поколения.

Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего Поколения, заключаются в минимизации их влияния на угле­водный обмен и резистентность к инсулину, на холестерино-липопротеиновый профиль крови, а также на систему гемоста­за.

Комбинированные оральные контрацептивы — самый по­пулярный метод контрацепции. Так, в Германии эти препараты


0x01 graphic

используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, а в Нидерландах — более 40% женщин этой возрастной группы, и Бельгии и Франции — 50%. В России число пользователей дан- ного метода составляет 8%, по данным Госкомстата России (2004).

Помимо высокой эффективности и низкой частоты побоч­ных эффектов, оральные контрацептивы удобны в примене­нии (в отличие от многих методов контрацепции), не создают неудобств в интимной сфере.

Эти препараты повсеместно получили широкое распрост­ранение. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин. Изменился со-]став этих препаратов, что привело к повышению их приемле-!мости и безопасности.

Механизм действия КОК (рис. 2.1) одинаков для всех препа­ратов, он не зависит от состава препарата, дозы его компонен­тов и фазности.

Контрацептивное действие ОК осуществляется на различ­ных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яичники—мат­ка—маточные трубы. Этот механизм включает в себя подавле­ние гонадотропной функции гипофиза посредством торможе­ния выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гор-монов, что приводит к торможению овуляции и временной сте-рильности. Доказано и непосредственное тормозящее действие оральных контрацептивов на функцию яичников. Яичники при применении КОК уменьшаются в размерах, содержат много атретических фолликулов, секреция эстрогенов яичниками сни- жается почти в два раза. Эндометрий также претерпевает изме-нения: подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фа­зе цикла и преждевременной секреторной трансформации, иногда наблюдаются атрофические изменения, которые оказы­вают антиимплантационный эффект. Также под влиянием гор­мональных контрацептивов замедляется перистальтика маточ­ных труб и прохождение по ним яйцеклетки.

КОК способствуют изменению биохимического состава цервикальной слизи, а отсутствие в ней циклических измене-ний, свойственных нормальному менструальному циклу, дела- ет ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию спермато­зоидов.

Таким образом, КОК при правильном применении облада­ют практически стопроцентной контрацептивной эффектов-ностью. Как уже было сказано, в настоящее время наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления бе­ременности у 100 женщин в течение 1 года применения препа-


0x01 graphic

Рис. 2.1. Механизм действия КОК..


0x01 graphic

ратов. При использовании КОК индекс Перля колеблется от 0,05 до 0,4. Большим преимуществом таблетированных препа­ратов является их хорошая переносимость и обратимость дейн ствия; помимо высокой надежности они отвечают повышен­ным требованиям безопасности.

В целях повышения безопасности назначения средств и ме­тодов контрацепции ВОЗ в 1996 г. впервые были опубликованы критерии приемлемости использования методов контрацеп­ции. Согласно этим критериям, всех пользователей контра­цепции в соответствии с их состоянием можно разделить на 4 категории. Причем под состоянием предложено понимать как биологические особенности пользователя, в том числе возраст и репродуктивный анамнез, так и различные патологические процессы и заболевания. С тех пор критерии неоднократно пе­ресматривались и дополнялись новыми рекомендациями, и последний пересмотр состоялся в 2004 г. (см. Приложение 2).

К категории I должны относиться лица, состояние которых позволяет пользоваться методом контрацепции без ограниче­ний при любых обстоятельствах.

К категории II - пользователи, у которых преимущества метода превышают теоретический или реальный риск его ис| пользования.

К категории III следует относить пользователей, которым метод, как правило, не рекомендуется, так как риск его ис­пользования обычно превышает преимущество. Исключение составляют случаи, когда более подходящий метод или средст­во недоступны или неприемлемы. Назначение метода контра­цепции женщине, отнесенной к категории III, требует тща| тельной клинической оценки и доступности клинического на-| блюдения.

Категорию IV составляют лица, которым из-за высокого риска расстройства здоровья противопоказано использование метода контрацепции.

Важно отметить, что вступление в силу этих рекомендаций, с одной стороны, дало возможность более гибко и четко выби­рать потребителя и метод защиты от нежелательного зачатия, с другой — позволило существенно сократить список абсолют­ных противопоказаний к гормональной контрацепции.

Абсолютными противопоказаниями к применению комби­нированных оральных контрацептивов (ВОЗ, 2004, категория IV) являются:

  • наличие множественных факторов риска сердечно-сосу­дистых заболеваний;

  • артериальная гипертония (АД сист. >160 мм рт.ст. и АД диаст. > 100 мм рт.ст.);


0x01 graphic

. тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нару­шение мозгового кровообращения, церебро-васкулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе);

  • хирургические операции с длительной иммобилизацией;

  • тромбогенные мутации (фактор V Лейдена, недостаточ­ность протеина S и др.);

  • заболевания клапанов сердца с осложнениями;

  • мигрень с неврологической симптоматикой;

  • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, или в со­четании с другими сосудистыми заболеваниями, или дли­тельностью более 20 лет;

  • острое заболевание печени (гепатит), цирроз печени в стадии декомпенсации;

  • доброкачественные или злокачественные опухоли пече­ни;

  • маточные кровотечения неясной этиологии;

  • рак молочной железы в настоящее время;

  • кормление грудью до 6 нед. после родов;

  • беременность;

  • курение (15 сигарет в день и более) в возрасте старше 35 лет.

Особое внимание исследователи уделяют влиянию эстро-ген-гестагенных препаратов на сердечно-сосудистую систему. Обобщая результаты эпидемиологических исследований, мож­но сделать вывод, что для некурящих женщин моложе 40 лет прием ОК не является фактором риска и статистически досто­верно не связан с повышением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, если не присутствуют дополнительные факторы (наследственная предрасположенность, сопутствующие сер­дечно-сосудистые заболевания, ожирение, курение) (см. раз­дел «Системные эффекты КОК»).

Сравнительная характеристика прогестагенов, входящих в состав современных КОК

Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Меха­низм их действия связан с воздействием на стероидные рецеп­торы. Первой структурой, с которой взаимодействуют прогес­тагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток-мишеней. На ней расположены специфические рецепторы, которые выполняют очень важные функции. Во-первых — это этап узнавания, идентификации соответствующего гормона; во-вторых, при связывании с гормоном происходит изменение Функционального состояния клетки за счет изменения прони­цаемости мембран для различных ионов, изменения активное-


0x01 graphic

ти ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Это опосредует негеномные эффекты прогестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов. Проникая внутрь клетки, прогестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядер­ные белки. В результате изменяется транскрипция специфи­ческих генов, что обуславливает физиологические и морфоло­гические изменения в органах мишенях. Это геномные, мед­ленные эффекты прогестагенов. Они развиваются в течение нескольких часов и даже суток.

Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокор-тикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и ан-дрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связыва­ются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной ме­ре связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон и дроспиренон помимо гестагеных рецепторов связывается с ми-нералокортикоидными рецепторами, что обуславливает их ан-тиминералокортикоидное действие, медроксипрогестерона ацетат — с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому он об­ладает небольшой глюкокортикоидной активностью, ряд гес­тагенов (ципротерона ацетат, хлормадинон, диеногест, дроспи­ренон) связываются с андрогенными рецепторами.

Следует подчеркнуть, что контрацептивное действие гор­мональных препаратов обусловлено в основном действием прогестагенов. Эстрогены лишь потенциируют тормозящий эффект прогестагенов на овуляцию на уровне гипоталамо-ги-пофизарной системы и яичниковом уровне. Кроме этого, про­гестагены замедляют перистальтику маточных труб, в связи с чем затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки; оказывают антиимплантационный эффект, обусловленный ранней секреторной трансформацией эндометрия и, наконец, повышают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет про­движение сперматозоидов в полость матки. Каждый из пере­численных механизмов в отдельности способен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надежность метода.

В настоящее время синтезировано большое количество раз­нообразных прогестагенов, что открывает большие возмож­ности для индивидуального выбора гормонального препарата. Это особенно важно в виду того, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген — этинилэст-радиол, входящий в состав КОК; его основная функция — кон­троль менструального цикла, т.е. предупреждение межменст­руальных кровянистых выделений, обусловленных действием


0x01 graphic

прогестерона на эндометрий. Прогестагены подразделяются на две группы: производные прогестерона и 19-нортестостерона (рис. 2.2). Химическая структура последних близка к натураль­ному прогестерону. Производные прогестерона при приеме внутрь не обладают контрацептивным действием. К ним отно­сятся: дидрогестерон, хлормадинона ацетат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат.

Дальнейшие интенсивные исследования и разработки в об­ласти гормональной контрацепции в течение последних лет, казалось бы, сделали невозможным дальнейшее улучшение гормональных контрацептивов. Однако, сосредоточив внима­ние, в первую очередь, на дополнительных эффектах гестаге-нов, ученые в 1980 г. разработали прогестаген диеногест, не со­держащий этинильной группы в положении 17а, который со­четает преимущества производных прогестерона и 19-норсте-роидов.

В последние годы синтезирован новый прогестаген — про­изводный спиролактона — дроспиренон.

0x01 graphic

Рис. 2.2. Классификация прогестагенов.

Производные 19-нортестостерона используются в клини­ческой практике наиболее часто. Они подразделяются на 2 группы: производные норэтистерона и производные лево-норгестрела.


0x01 graphic

К норэтистероновой группе относятся норэтистерон, нор-этинодрел, этинодиола диацетат, линестренол. Все они в орга­низме метаболизируются до норэтистерона и только тогда ста­новятся биологически активными, так как только норэтисте­рон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, по­этому для получения контрацептивного эффекта необходимы высокие дозы.

Дидрогестерон

Дидрогестерон — это ретропрогестерон, стереоизомер про­гестерона с добавочной двойной связью между атомами угле- ' рода в положениях 6 и 7. Молекула ретропрогестерона отлича­ется от молекулы прогестерона переходом метиловой группы углерода 10 с позиции р в позицию а и гидрогена С19 с пози­ции а в позицию р. Дидрогестерон - высокоселективный про-гестаген, который почти полностью связывается с рецептором прогестерона. Хотя эта связывающая способность менее выра­жена, чем у прогестерона, его биодоступность лучше и доза для достижения пролиферации эндометрия меньше в 10-20 раз, чем у других прогестагенов. В результате этой селективности эффекты, обусловленные связыванием с другими рецептора­ми, минимальны.

Производные прогестерона (17а-гидроксипрогестерона)

Позиция 17 является главным фактором, определяющим активность прогестагенов. Присоединение гидроксильной группы к прогестерону в позиции 17 приводит к потере прогес-тагенной активности. Хотя 17сх-гидроксипрогестерон гормо­нально неактивен, образование сложных эфиров с ацетатом вызывает слабую прогестагенную активность, а с капроатом — высокую активность; 17-оксипрогестерона капроат (17-ОПК) используется в клинике в виде внутримышечных инъекций для лечения гиперпластических процессов эндометрия.

Хлормадинона ацетат

После перорального применения хлормадинона ацетат быстро всасывается и почти не подвергается первому этапу ме­таболизма в печени. Поэтому его биодоступность равна при­близительно 100%. Хлормадинона ацетат накапливается в жи­ровой ткани и медленно выводится из организма: за 7 дней только 34% дозы препарата. Наиболее важный метаболит — 3-гидроксихлормадинона ацетат, который определяет 70% ан-тиандрогенной активности хлормадинона ацетата.


0x01 graphic

Ципротерона ацетат

Биодоступность ципротерона ацетата около 100%. Он не связывается с глобулинами, связывающими половые гормоны (ГСПГ), и глобулинами, связывающими кортикостероиды (ГСК), но 93% связывается с сывороточным альбумином. Пре­парат накапливается в жировой ткани и медленно выводится. Ежедневное введение высоких доз ципротерона ацетата приво­дит к накоплению и созданию депо препарата. Основные мета­болические функции ципротерона ацетата — гидроксилирова-ние и деацетилирование.

0x01 graphic

Рис. 2.3. Химическая структура ципротерона ацетата.

Ципротерона ацетат, содержащийся в Диане-35, обладает выраженной антиандрогенной активностью (рис. 2.3). После приема Диане-35 ципротерона ацетат полностью абсорбирует­ся из ЖКТ. После приема внутрь 1 драже Диане-35 Стах дости­гается через 1,6 ч и составляет 15 нг/мл. Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином плазмы крови, приблизительно 3,5—4,0% находится в свободном со­стоянии. Поскольку связывание с белками неспецифично, из­менения уровня ГСПГ не влияют на фармакокинетику ципро­терона ацетата. Фармакокинетика препарата двухфазна с пери­одом полувыведения (Т1/2) 0,8 ч и 2,3 сут. соответственно для первой и второй фазы. Общий плазменный клиренс составля­ет 3,6 мл/мин/кг. Ципротерона ацетат биотрансформируется путем гидроксилирования и конъюгирования. Выводится пре­имущественно в виде метаболитов с мочой и желчью в соотно­шении 1:2, небольшая часть — в неизмененном виде с желчью. Т[/2 для метаболитов ципротерона ацетата составляет 1,8 сут.


0x01 graphic

Ципротерона ацетат нашел применение при всех формах гиперандрогении, в том числе при надпочечниковой и яични­ковой.

Производные 19-нортестостерона

Левоноргестрел

Левоноргестрел (ЛНГ) является одним из наиболее сильно­действующих прогестагенов. Это синтетическое соединение, родственное норэтистерону, обладает наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона, прочно связывается с ними.

Левоноргестрел быстро всасывается после перорального применения. Его биодоступность составляет 100%, и пик кон­центрации в плазме — между 1 и 3 ч после введения. 47,5% ле-воноргестрела связывается с ГСП Г, 50% — с альбумином сыво­ротки и 2,5% циркулируют в свободном состоянии. Левонор­гестрел вызывает 50% снижение уровня ГСП Г. Левоноргестрел прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестеро­на и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Левоноргестрел уже бо­лее 20 лет используется в составе оральных контрацептивов, обладая хорошей приемлемостью. ЛНГ метаболизируется в эн­дометрии не так быстро, как прогестерон, и оказывает выра­женное влияние на эндометрий.

К производным левоноргестрела относятся дезогестрел, норгестимат, гестоден — прогестагены третьего поколения (рис. 2.4).

Левоноргестрел не связывается с рецепторами эстрогенов, а следовательно, не оказывает эстрогенного эффекта, но облада­ет незначительным андрогенным действием (см. табл. 2.4). Однако следует отметить, что дозы левоноргестрела, применя­ющиеся для контрацепции, настолько малы, что они не вызы­вают симптомов гиперандрогении, за исключением акне.

Дезогестрел

Дезогестрел — пропре парат. Его активность основана на трансформации в 3-кето-дезогестрел, главный метаболит, обра­зующийся in vivo. Биодоступность составляет 62—81 %, пик кон­центрации в плазме — через 1,0—1,15 ч после введения. Связы­вание с белками плазмы высокое: 32% связывается с ГСПГ, 66% — с сывороточным глобулином и альбумином и 2% остает­ся в свободном состоянии. Дезогестрел быстро и почти полнос­тью абсорбируется из ЖКТ; при этом он метаболизируется до этоногестрела. Дезогестрел биотрансформируется в печени с


0x01 graphic

0x01 graphic

Дезогестрел

Рис. 2.4. Химическая структура 19-норгестагенов.


0x08 graphic

0x01 graphic

Таблица 2.4

Биологическая активность прогестагенов

Прогестаген

Прог

Агт Аэ

Актив

Э

нось Анд

Аанд Гк

Амк

Прогестерон

+

+

+

-

-

+

+

+

Дидрогестерон

+

-

+

-

-

+

-

+

Медрогестон

+

+

+

-

-

+

-

-

Произ

водные

17а-гидроксипр

огестер

она

Хлормадинона ацетат

+

+

+

-

-

+

+

-

Ципротерона ацетат

+

+

+

-

-

++

+

-

Мегестрола ацетат

+

+

+

-

+

+

+

-

Медроксипрогестерона ацетат +

+

+

-

+

-

+

-

п

роизвод

ные 19-

норпрогес

терона

Номегестрола ацетат

+

+

+

-

-

+

-

-

Промегестон

+

+

+

-

-

-

-

-

Тримегестон

+

+

+

-

-

±

-

+

Произво

дные спиронола

стона

Дроспиренон

+

ПРОИЗВОД

+

ныe19

+ нортесто

_

терона

+

+

Норэтистерон

+

+

+

+

+

-

-

-

Линестрол

+

+

+

+

+

-

-

-

Норзтинодрел

±

+

+

+

±

-

-

'-

Левоноргестрел

+

+

+

-

+

-

-

-

Норгестамат

+

+

+

-

+

-

-

-

Дезогестрел

+

+

+

-

-

-

-

-

Гестоден

+

+

+

-

-

-

+

+

Диеногест

+

+

+

+

-

+

-

-

+ активная; ± слабоактивная; - неактивная

Прог - прогестагенная; Агт - антигонадотропная; Аэ -антиэстрогенная; Э — эстроген-

ная; Анд — андрогенная; Аанд — антиандрогенная; Гк — глюкокортикоидная; Амк —

антиминералежортикоидная

образованием активного метаболита 3-кето-дезогестрела. Т1\2 для дезогестрела составляет в среднем 31 ч. В исследованиях было установлено, что 3-кето-дезогестрел обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона и низким — к рецепторам


0x01 graphic

аНдрогенов, низким сродством к ГСПГ и даже в высоких кон­центрациях не вытесняет из связи с ним андрогены. В дозе 60 мкг дезогестрел надежно подавляет овуляцию. Для полной трансформации эндометрия достаточно 2 мкг дезогестрела.

Гестоден

Гестоден не относится к категории пропрепаратов и всасы-ватеся без трансформации, поэтому его биодоступность со­ставляет практически 100%. После приема внутрь гестоден быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Стах гестодена достигается через 1 ч и составляет 3,5 нг/мл. Гестоден в основ­ном (около 69%) связывается с ГСПГ. При ежедневном приеме (например, 1 драже Логеста) наблюдается накопление гестоде­на в сыворотке крови, при этом средний уровень гестодена во второй половине цикла (после 2 нед. приема) приблизительно в 4 раза выше, чем в начале приема препарата. Благодаря спе­цифическому связыванию гестодена с ГСПГ повышение уров­ня последнего сопровождается практически параллельным по­вышением уровня гестодена в сыворотке крови. После 3 цик­лов приема препарата степень индукции ГСПГ в цикле больше не меняется. Гестоден выводится из организма только в виде метаболитов. Скорость метаболического клиренса из сыворот­ки составляет 0,8 мл/мин/кг. Метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 6:4. Т1/2 метаболитов гесто­дена составляет 24 ч.

Норгестимат

Норгестимат является гестагеном, производным 19-нортес-тостерона с оксимной группой в положении СЗ. Норгестимат сроден с норэтиндроном в том плане, что оба они являются 19-норстероидами, образующимися в результате отщепления С19-метильной группы от основной стероидной молекулы (см. рис. 2.4). В норгестимате, однако, с С13 связана этиловая груп­па (-СН2-СН3), в то время как в молекуле норэтинодрона на С13 обнаружена метиловая группа (-СН3). Кроме того, норгес­тимат является ацетатом, в котором ацетильная группа (О-СО-СН3) связана с С17. Ключевое различие состоит в том, что мо­лекула норгестимата имеет оксимную группу (C=N-OH) в по­ложении 3, тогда как в молекуле норэтиндрона в этом положе­нии находится кетогруппа (С=0)5. Норгестимат является пол­ностью биологически активной левовращающей формой. По­скольку кетогруппа, связанная с СЗ, является типичной для со­единений, обладающих андрогенной активностью, ее замена оксимной группой может способствовать снижению андроген­ной активности норгестимата по сравнению с норгестрелом.


0x01 graphic

Через 5 ч после применения в сыворотке крови женщины обнаруживаются лишь небольшие уровни норгестимата. Он быстро всасывается, метаболизируется и превращается в свой основной метаболит, 17-деацетата норгестимат (норэльгестро-мин), который реализует его гестагенные эффекты.

Прогестагенная активность норгестимата и его основного метаболита сходна с таковой у прогестерона.

Норгестимат обладает слабой андрогенной активностью и не влияет на позитивные метаболические эффекты эстрогенов, в особенности на эстрогензависимое увеличение уровней ли-попротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Диеногест

Особенность «гибридных» гестагенов, к которым относится диеногест, заключается в том, что они объединили преимущес­тва 19-НС и производных прогестерона (рис. 2.5).

Фармакологический профиль диеногеста отличается высо­кой специфичностью в отношении гестагенных рецепторов (связывается только с данным типом рецепторов). Обладая сильным и избирательным действием на эндометрий, диено­гест не имеет эстрогенной, антиэстрогенной и андрогенной ак­тивности. В то же время препарат имеет клинически значимую антиандрогенную активность (рис. 2.6). Антигонадотропное действие, т.е. способность ингибировать секрецию фоллику-лостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, выражено у диеногеста слабо. Антиовуляторный эффект у женщин дос­тигается в основном за счет периферических механизмов, та­ких как подавление преовуляторного пика 17-(3-эстрадиола.

0x01 graphic

Рис. 2.5. Химическая структура диеногеста.

Важной особенностью диеногеста является его благоприят­ное действие на ЦНС. Клинические исследования показали, что при применении диеногеста улучшается сон, повышается


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 2.6. Антиандрогенное действие диеногеста.

концентрация внимания и способность к запоминанию, уменьшается раздражительность и депрессия (Bocker R., Но-ЬегН., 1994).

Диеногест полностью всасывается в ЖКТ, не подвергается пре-системному метаболизму и имеет высокую биодоступность (более 90%). Для диеногеста характерна высокая Стах (23,4 нг/мл), кото­рая в 1,5 раза выше, чем у норэтистерона, и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-НС.

Наличие андрогенной активности - это дополнительные показания к назначению диеногеста при лечении акне, гирсу-тизма, андрогенетической алопеции и себореи.

На российском рынке имеется низкодозированный моно­фазный комбинированный оральный контрацептив Жанин, который содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста.

Дроспиренон

Дроспиренон является производным спиронолактона и с фармакологической, клинической и физиологической точек зрения тесно связан с прогестероном (см. рис. 2.7).

На основе дроспиренона был создан комбинированный мо­нофазный контрацептив Ярина, каждая таблетка которого со­держит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола, кото­рый обладает антиминералокортикоидной активностью, что обуславливает умеренный диуретический эффект дроспирено-


0x08 graphic

0x01 graphic

0x01 graphic

Спиронолактон - Дроспиренон

антагонист альдостерона

Рис. 2.7. Химическая структура дроспиренона.

на, без изменения электролитного баланса. Дроспиренон об­ладает умеренно выраженным антиандрогенным эффектом, хотя он менее выражен, чем у ципротерона ацетата. В основ­ном этот эффект проявляется благоприятным косметическим действием контрацептива на кожу. Подобно прогестерону, дроспиренон имеет высокое сродство к рецепторам прогесте­рона и минералокортикоидов и низкое сродство к рецепторам андрогенов. Но в отличие от прогестерона, дроспиренон не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами (см. табл. 2.4).

Биологическая активность прогестагенов

Прогестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип прогестагенов имеет свои преимущества и свои недостат­ки. Как известно, все прогестагены, поступая в кровь, могут связываться с различными рецепторами (к прогестерону, тес­тостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д.), с чем свя­заны особенности их биологического действия, но все они об­ладают в первую очередь гестагенным действием различной степени выраженности, однако могут обладать и другими свойствами (см. табл. 2.4).

Производные прогестерона обладают гестагенным действи­ем и не оказывают ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм. Производные тестостерона, относящиеся к нор-этинодроновой группе, обладают гестагенным действием, не­значительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эф­фекта.

Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обус­ловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организ-


0x01 graphic

ма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на орга­низм женщины.

Все прогестагены индуцируют характерные изменения эн­дометрия. Конечный результат прогестагенной активности за­висит от метода и времени введения препарата. Эта активность широко варьирует и часто зависит от дозы, необходимой для трансформации эндометрия, называемой «дозой трансформа­ции».

Синтетические половые гормоны проникают в клетки-ми­шени путем пассивной диффузии. Способность половых гор­монов проникать в клетки-мишени регулируется глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и другими белками, например альбуминами. Глобулины связывают природные по­ловые стероиды и большинство синтетических прогестагенов в большей степени, чем альбумины; поэтому ГСПГ является главным регулятором скорости распределения в плазме и мета­болического клиренса большинства половых гормонов. Пока половой стероид связан с ГСПГ, он не может выполнять свою биологическую функцию, которая осуществляется свободной или не связанной с ГСПГ фракцией стероида. Чем выше в кро­ви концентрация ГСПГ, тем ниже концентрация свободной фракции используемого полового стероида.

Норгестрел и гестоден обладают относительно высоким аф­финитетом к ГСПГ. Степень связывания с ГСПГ дезогестрела намного ниже и в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ним андрогены, а норгестимат и его основной метабо­лит норэльгестромин обладают практически нулевым аффини­тетом к ГСПГ. Действительно, 98% циркулирующих в крови норгестимата и норэльгестромина связано с альбумином, и по­этому они легче проникают в клетки-мишени, обеспечивая быстрый фармакологический эффект.

С клинической точки зрения важно, что ГСПГ связывает тестостерон. При достаточно высоких концентрациях ГСПГ способен снижать уровни тестостерона и уменьшать его пре­вращение в дегидротестостерон в некоторых тканях.

Эстрогены стимулируют гепатоциты к выработке ГСПГ и Других глобулинов, тогда как некоторые гестагены уменьшают этот эффект, отчасти вследствие присущего им андрогенного эффекта. У женщин, использующих оральные контрацептивы, содержащие в качестве прогестинового компонента левонор-гестрел и норэтиндрон, циркулирующий в крови ГСПГ не дос-


0x01 graphic

тигает уровней, достаточных для клинически значимого свя­зывания свободного тестостерона. В отличие от левоноргест-рела и норэтиндрона, норгестимат не уменьшает стимулиро­ванную эстрогенами выработку ГСПГ. ОК, содержащие нор­гестимат, в 3 раза повышают концентрацию ГСПГ в крови, что в свою очередь приводит к снижению на 50% уровня свободно­го тестостерона. Эти изменения трансформируются в клини­чески благоприятные эффекты при некоторых гиперандроген-ных состояниях. Способность дезогестрелсодержащих КОК повышать уровень ГСПГ и снижать содержание свободного тестостерона объясняет их лечебное действие в отношении кожных проявлений акне и себореи.

Более подробное описание возможного системного дейст­вия прогестагенов на организм женщины представлено в раз­деле «Пероральные гормональные контрацептивы, содержа­щие только прогестаген».

Антиминералокортикоидный эффект прогестагенов

0x01 graphic

Рис. 2.8. Схематическое изображение циклического контроля РААС.

Не очень широко известно, что эстрогены, особенно слабо метаболизируюшийся этинилэстрадиол, так же как прогесте­рон, частично обладают антагонистическим действием на ре-нин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая регулирует солевой баланс и артериальное давление. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система — это функциональная система, очень важная для жизни (рис. 2.8), которая регулиру­ет содержание в организме натрия и калия, а также кровяное давление.


0x01 graphic

Ренин — это энзим, который образуется в почках и секрети-руется в повышенном количестве, если падает кровяное давле­ние или имеется дефицит натрия. Ренин расщепляет ангиотен-зин I в плазме путем гидролиза ангиотензина (субстрат рени­на), образующегося в печени; затем происходит дегидратация ангиотензина I, что превращает его с помощью ангиотензин-конвертирующего энзима в ангиотензин II и дипептид. Ангио-тензин П является мощным вазоконстриктором, кроме того, он — главный стимулятор секреции альдостерона корой надпо­чечников. Альдостерон связывается с внутриклеточными ре­цепторами дистальных отделов нефронов и увеличивает резор­бцию натрия и жидкости; экскреция калия также увеличивает­ся. Если дефицит натрия вызывает активацию РААС, то воз­вращение системы в состояние равновесия происходит за счет увеличения уровня альдостерона в плазме, в результате чего увеличивается канальцевая резорбция натрия. Если причиной активации РААС было падение кровяного давления, наруше­ние корректируется за счет вазоконстрикторного действия ан­гиотензина II и повышения чувствительности кровеносных со­судов в результате натрийсохраняющего эффекта альдостерон.

Физиологический 17|3-эстрадиол и синтетический этинил-эстрадиол вызывают увеличение уровня ангиотензина в пече­ни в 3,5 раза в течение нескольких дней. Индуцированный эс­трогенами ангиотензиноген, как показано выше, превращает­ся в ангиотензин I с помощью ренина и в ангиотензин II с по­мощью ангиотензин-конвертирующего энзима.

В то время как эстрогены увеличивают задержку жидкости за счет влияния на ангиотензиноген, прогестерон противодей­ствует этому эффекту: он связывается с альдостероновыми ре­цепторами и препятствует минералокортикоидному эффекту адренокортикальных гормонов. Прогестагены в составе КОК не обладают этой диуретической способностью прогестерона, поэтому они не могут противодействовать задержке жидкости, вызванной эстрогенами.

Половые гормоны не только оказывают влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, но также и на задерж­ку натрия и жидкости в интерстициальных пространствах ор­ганизма. Это свидетельствует о том, что некоторые стероидные гормоны яичников играют важную роль в балансе жидкости в организме и, следовательно, в развитии отеков.

Дроспиренон — первый прогестаген, включенный в состав КОК, который обладает антиминералокортикоидной актив­ностью и может противодействовать возникновению отеков, вызванных действием эстрогенов. Этим объясняется умерен-


0x01 graphic

ный диуретический эффект дроспиренона, при этом он не вы­зывает изменений электролитного баланса при назначении его] в комбинации с этинилэстрадиолом.

Успешное применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложне­ний и побочных реакций, индивидуального подхода в зависи­мости от возраста, состояния здоровья и переносимости пре­парата.

Биологическое действие различных прогестагенов пред-1 ставлено на рисунке 2.9.

Рис. 2.9. Прогестероновое дерево (Gynaecology Forum Vol.9, №2, 2004).

Таким образом, в настоящее время синтез новых прогести-нов, и в том числе прогестинов с антиминералокортикоидны-ми свойствами, позволяет дифференцированно подойти к на­значению контрацепции и вносит еще один серьезный вклад в эволюцию контрацепции.

0x01 graphic


0x01 graphic

СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОК

Уже спустя несколько лет после появления комбинирован­ных пероральных контрацептивов на мировом рынке лекарст­венных препаратов стали накапливаться данные о негативном их воздействии на различные органы и системы. Наиболее се­рьезными осложнениями при приеме КОК принято считать возможное развитие нарушений циркуляторной и коагуляци-онной систем организма, а также влияние на функциональную активность печени.

Влияние КОК на сердечно-сосудистую систему

В литературе широко обсуждается вопрос о связи гормо­нальной контрацепции с риском развития сердечно-сосудис­тых заболеваний (ССЗ). Актуальность изучения влияния ОК на развитие сердечно-сосудистой патологии обусловлена име­ющимися данными о ее ведущей роли среди причин смертнос­ти.

Эпидемиологическая связь между КОК, особенно ранних поколений, и сосудистой патологией доказана многими иссле­дователями. Однако следует помнить, что любое эпидемиоло­гическое исследование в состоянии установить лишь связь между двумя событиями, но не прямую причинную зависи­мость.

Одним из основных возможных побочных эффектов ОК яв­ляется развитие сердечно-сосудистых заболеваний, а именно: венозного тромбоза, осложненного легочной тромбоэмболией или без таковой; цереброваскулярных поражений (инсульт или субарахноидальные кровоизлияния); острого инфаркта мио­карда и ишемической болезни сердца. В 1970 г. были опублико­ваны результаты двух больших проспективных исследований (Королевский колледж практикующих врачей и Оксфордская организация планирования семьи), посвященных оценке вли­яния дозировки эстрогенного компонента в КОК на развитие ССЗ. Было выявлено наличие повышенного риска венозных тромбозов (см. рис. 2.10), инфаркта миокарда и инсультов при использовании КОК, содержащих более 50 мкг эстрогена. В дальнейшем были проведены другие исследования, основан­ные на использовании низкодозированных КОК (менее 50 мкг эстрогенного компонента). Повышения риска развития ин­фаркта миокарда в этих исследованиях отмечено не было. Авторы высказали предположение, что различия в результатах исследований могут быть обусловлены как применением КОК с низкой дозировкой, так и изменениями в практике их назна­чения, связанными с лучшим обследованием женщин с целью выявления противопоказаний. Риск возникновения инфаркта


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 2.10. Зависимость межцу дозой эстрогена КОК и венозным тромбозом.

миокарда увеличивается у женщин с семейной предрасполо­женностью, у курящих женщин старше 35 лет (рис. 2.11), у па­циенток с гипертензией, гиперлипидемией, ишемической бо-лезнью сердца и сахарным диабетом (Hubert L.A. et al., 1983;| Castelli W.P., 1988; Hodger J.K., Hearn J.P., 1989; Johansson E.J 1998).

0x01 graphic

Рис. 2.11. Риск кардиоваскулярных заболеваний у курящих женщин.


0x01 graphic

0x01 graphic

  • Группа 1: принимавшие КОК в прошлом

  • Группа 2: принимающие КОК в настоящем

Рис. 2.12. Относительный риск развития инсульта при использова­нии КОК.

Что касается риска цереброваскулярньгх заболеваний (ин­сультов), то в настоящее время у женщин, использующих гор­мональные контрацептивы, он крайне невелик (рис. 2.12). По­вышение его отмечается лишь у курящих женщин старше 35 лет (Vessey M.P. et al., 1984; Frussetti F. et al., 1994; Hanna-ford P.C. et al., 1994). Исследование в Дании показало, что риск тромбоэмболического инсульта при более низкой дозе ОК со­ставляет только 1/3 от этого показателя при приеме высокодо-зированных контрацептивов. (Bloemenkammp К., Rosen-daal F.R., Helmerhost F, 1995).

Предварительный анализ смертности от сердечно-сосудис­тых заболеваний среди женщин старше 40 лет показал, что по­сле использования низкодозированных препаратов риск раз­вития инфарктов и инсультов значительно снижается по срав­нению с женщинами, использующими высокодозированные препараты (Speroff L., Glass R.H., Kase N.G., 1994). Число лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и смерт­ность от них среди женщин активного репродуктивного воз­раста крайне низка, и употребление современных низкодози-рованных КОК практически не создает дополнительной угро­зы для некурящих женщин и пациенток, не имеющих других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболе­ваний. Среди курящих женщин, страдающих гипертонией, от­носительный риск возникновения ишемии и инсульта на фоне использования КОК в 1,5 раза выше.

Кроме того, отмечено, что с прогрессивным снижением до­зы эстрогена в таблетке частота венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, использующих О К, также снижается.


0x01 graphic

В США было обследовано 65 000 женщин в течение 1977 г. и 1982 г. — это периоды времени, когда многие женщины пере­шли от высокодозированных препаратов к низкодозирован-ным КОК. Было отмечено уменьшение числа случаев тромбо­за на 75%, причем снижение содержания эстрогенов в ОК от­ражало почти параллельное снижение количества случаев тромбоэмболии (Beck J.G., Davies D.K., 1987).

Обобщение результатов нескольких сравнительных иссле­дований позволило определить абсолютную частоту венозных тромбоэмболии у женщин, использующих различные КОК. Диагноз венозной тромбоэмболии был поставлен 8 пациент­кам на 10 000 женщин в год среди принимающих препараты, содержащие 50 мкг эстрогена; 4,1 - на 10 000 женщин в год среди принимающих препараты, содержащие 30—35 мкг эстро­гена, и 2,3 - на 10 000 женщин в год среди популяции молодых женщин, не принимающих КОК (Beller F.K., Ebert С, 1990; Brascen M.B., 1990; Throgood M., 1992).

В 1995 г. профессор Richard Farmer (Великобритания) про­анализировал данные, полученные при обследовании 697 000 женщин, получавших КОК Выяснилось, что частота развития венозных тромбозов составляет: 1,1 на 10 000 женщин в год среди не принимающих КОК; 3,0 на 10 000 женщин в год сре­ди принимающих низкодозированные препараты. В то же вре­мя при беременности частота венозных тромбозов составила 5,9 на 10 000 женщин в год (World Health Organization, 1995).

В 1988 г. появились данные о том, что доза эстрогенов не яв­ляется единственным фактором, определяющим повышенный риск развития венозного тромбоза и сердечно-сосудистых осложнений; определенную роль может играть и гестагенный компонент (Meade T.W., 1988). Эти исследования показали, что] эстрогены вызывают повышение коагуляционной способнос­ти крови, а гестагены неблагоприятно влияют на метаболизм липидов.

Согласно результатам многоцентровых исследований, сред­няя частота эпизодов нефатального тромбоза у женщин, ис­пользующих различные виды КОК, составляет: для препара­тов, содержащих левоноргестрел, - 16,1 случая на 100 000 жен­щин в год; дезогестрел — 29,3; гестоден - 28,1. У женщин, ис-| пользовавших КОК в прошлом, но не использующих в настоя­щее время, этот показатель составляет 3,8 случая на 100 000 женщин в год (Jick H., Jick S.S., Gurewich V. et al., 1995).

Повышенный риск развития тромбоэмболических ослож­нений при использовании препаратов третьего поколения ис­следователи связывают с тем, что 86—90% врачей, рекомендо­вавших эти КОК, назначали их пациенткам с факторами риска


0x01 graphic

jjjjh имеющим противопоказания к их применению. Подоб­ный подход был связан со снижением настороженности врачей и недоучетом противопоказаний.

Большой интерес также представляет влияние КОК на уро­вень артериального давления крови. Известно, что у части женшин при приеме ОК отмечается очень незначительное его повышение. При использовании высокодозированных КОК наблюдается повышение систолического АД на 5—6 мм рт.ст, диастолического — на 2—3 мм рт.ст. Вероятно, это связано как с эстрогенным компонентом КОК, так и с гестагенным. После прекращения использования гормональных контрацептивов кровяное давление нормализуется. У женщин с нормальным ДД использование низкодозированных КОК не приводит к развитию гипертензии (Qifang S. et al., 1994).

Влияние КОК на гемостаз

Считается, что прием КОК повышает активность свертыва­ющей системы крови, но это повышение зависит от дозы гор­монов, особенно эстрогенньгх, и изначального состояния ге­мостаза женщины.

Как известно, система гемостаза состоит из двух взаимо-уравновешивающих друг друга компонентов — это свертываю­щая система, состоящая из коагулянтов и антикоагулянтов и способствующая образованию фибрина и тромбина, и фибри-нолитическая система, которая предупреждает избыточное об­разование тромботических масс, обеспечивает элиминацию остатков тромба, его рост и распространение по сосудистой системе.

Свертывающая система крови в основном функционирует по пути активации перехода протромбина в тромбин с одновре­менным превращением фибриногена в фибрин. Активаторами подобного превращения служат проэнзимы протромбин и пре-калликреин, факторы свертывания X, IX, VII, XI и XII, а также кофакторы, регулирующие ферментную специфичность (фак­торы V, VII, тканевой фактор свертываемости, высокомолеку­лярный кининоген). В противовес этим изменениям одновре­менно включаются два ингибирующих свертывание фактора — ингибитор тромбина антитромбин III и активаторы плазмино-гена — белки С и S. Нарушение этого механизма на каком-либо этапе ведет к развитию про- или коагуляционного патологичес­кого состояния. У пациенток с врожденным дефицитом факто­ров фибринолиза вероятность развития тромбоза увеличивает­ся даже без использования гормональных контрацептивов.

Еще в начале 70-х годов было описано снижение уровня ан­титромбина III у женщин, принимавших КОК, которое связы-


0x01 graphic

валось с воздействием эстрогенного компонента. Однако а дальнейшем было доказано, что его уровень, даже при длитель- ном приеме половых стероидов, редко достигал 60% нормы (Mammen E.F., 1982). Установлено также, что под воздействи­ем комбинированных гормональных контрацептивов может увеличиваться содержание фибриногена, протромбина, плаз- миногена, VII, IX, X и XII факторов свертывания (Мануилова И.А., 1993; Алипов В.И., Корхов В.В., 1985; Серов В.Н., Па­уков СВ., 1998).

В большинстве исследований, посвященных влиянию по- ловых стероидов на гемостаз, рассматриваются тромбоцитар-ньге реакции, при этом отмечаются признаки гиперагрегации тромбоцитов, прямо зависящей от длительности применения контрацепции (Умурзакова М.Ш., 1990).

В последнее время многие исследователи отводят большое внимание наследственным факторам, предрасполагающим k возникновению нарушений в системе гемостаза и тромботи-ческим осложнениям на фоне приема стероидных гормонов. Например, установлено, что у женщин с семейным дефицитом антитромбина III, протеинов С и S чаще могут возникать тром-боэмболические осложнения на фоне приема КОК (СаидоваР.А., МакацарияА.Д., 2005).

Интересны также результаты исследований ВОЗ влияния различных гестагенов в составе оральных контрацептивов на] риск венозного тромбоза. Оказалось, что использование лево-норгестрела в составе ОК в 2 раза снижает риск развития ве­нозного тромбоза по сравнению с гестагенами так называемо­го третьего поколения (гестоден и дезогестрел) (WHO, 1995; Jick H., Jick S.S., Gurewich V. et al., 1995). Однако минимальные изменения уровней антитромбина III и свободного протеина Si (до 10 и 20% соответственно) у женщин без наследственной предрасположенности, а также отсутствие значимых измене­ний фибринопептида А (наиболее информативного маркера коагуляционной активности) позволило сделать вывод об от­сутствии увеличения риска тромбоза у здоровых женщин (Jespersen J. et al., 1990). Кроме того, вышесказанное подтверж­дается тем, что в этом исследовании не обнаружено различий в воздействии на свертывающую систему крови разных типов гестагенов.

Значительная роль в поддержании физиологического рав­новесия в системе гемостаза отводится системе фибринолиза. Одним из основных активаторов этого процесса является эн­зим клеток эндотелия — активатор тканевого плазминогена. Многие авторы сообщают о снижении этого показателя и повышении концентрации ингибитора активатора плазминогена


0x01 graphic

в крови при приеме КОК, что и обуславливает повышение рис­ка развития тромбоэмболических осложнений (Дубниц-кая Л.В., 1988; Серов В.Н., Пауков СВ., 1998). Такая актив­ность может быть проконтролирована путем измерения коли­чества конечного субстрата гемостатического процесса - про­дуктов деградации фибрина (ПДФ). Имеются работы, где ука­зывается, что при использовании высокодозированных КОК, содержащих более 50 мкг этинилэстрадиола, уровень ПДФ увеличивается более чем на 100%, чего не наблюдается при ис­пользовании низкодозированных препаратов. Это подтверж­дает зависимость риска развития тромбоэмболических состоя­ний от дозы эстрогенов в контрацептиве (Winkler U.H., 1994).

Изменять гемостаз и фибринолитические свойства крови могут также циркулирующие антитела. Наиболее значимый из них - волчаночный антикоагулянт (ВА). Наличие его в крово­токе в 5—12% случаев осложняется тромбозом, в 26% — ухудша­ет прогноз при использовании ОК. Степень риска тромбоэм­болических осложнений при ВА изучена недостаточно (Мака-цария Л.Д. и соавт., 2001; Саидова Р.А., Макацария А.Д., 2005).

Таким образом, исследования последних лет не дают осно­вания предположить, что прием КОК обусловливает актива­цию свертывающей системы, которая имеет место лишь при использовании препаратов с высоким содержанием эстрогенов (в настоящий момент с целью контрацепции не используются) и практически не наблюдается при использовании низкодози­рованных КОК. Не имеется и достаточных объяснений эпиде­миологической связи между их приемом и увеличением числа тромбоэмболических поражений. Одним из примеров может служить нераспознанный врачом дефект системы гемостаза, например врожденный дефицит антитромбина III и протеинов С и S, который можно было предположить при тщательном сборе анамнеза, особенно семейного. В критериях ВОЗ по приемлемости контрацепции даны рекомендации для мини­мизации риска тромботических осложнений при использова­нии КОК (см. табл. 2.5).

При наличии указанных в таблице факторов риска КОК, как правило, не назначаются или проводится дополнительное Детальное обследование пациентки для решения вопроса о возможности использования того или иного средства.

Влияние КОК на стенку сосудов

Дискуссия о патогенетической роли половых стероидов в развитии тромбоза продолжается. В литературе имеются указа­ния на дополнительные факторы, определяющие гиперкоагу­ляцию, которые могут участвовать в развитии как венозного,


0x01 graphic

Таблица 2.5

Факторы риска тромбозов, которые необходимо активно выявлять при сборе анамнеза перед назначением КОК

Фактор риска

Наличие миелопролиферативных заболеваний, злокачественных опухолей - абсолютное противопоказание к назначению КОК

Рецидивирующие тромботические процессы, впервые возникшие в возрасте до 40 лет

Тромбозы у родственников в возрасте до 40 лет

Тромбозы во время беременности или в начале приема КОК в анамнезе

Необычная локализация тромбоза: мезентериальный, почечный, мозговой

Тромбоз после травмы и малых операций в анамнезе

Тромбоз глубоких вен голени в анамнезе

Эмболия легочной артерии в анамнезе

Острый инфаркт миокарда в анамнезе

Синдромы потери плода, антифосфолипидный синдром

так и артериального тромбоза. Такими факторами тромбообра-зования являются повреждение сосудистой стенки и замедле­ние скорости кровотока.

Стенка сосудов состоит из 3 слоев: внутренней оболочки, которая представляет собой тонкий непрерывный пласт клетои эндотелия; средней оболочки, которая состоит из гладкомы-шечных клеток, окруженных небольшим количеством колла-j гена, эластических волокон и соединительной ткани, и наруж­ной оболочки, состоящей из рыхлой смеси коллагеновых пуч| ков, эластических волокон, гладких мышечных клеток, фиб-робластов. Кроме того, в наружном слое расположены питаю­щие сосудистую стенку сосуды и нервы. Сосудистая стенка -I это метаболически активный орган, а наличие в нем рецепто­ров к эстрогенам и гестагенам (особенно в ее эндотелиальных' и гладкомышечных клетках) доказывает то, что половые гор-| моны играют роль в регуляции функций сосудов.

Проведенные исследования дали возможность предполо­жить, что именно гестагенный компонент оральных контра­цептивов может играть этиологическую роль в развитии неко­торых сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипер-тензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, ин| сульт. Однако эта гипотеза не совсем верна. На сегодняшний день известно, что поверхность неповрежденного сосудистого]


0x01 graphic

эпителия обладает антикоагуляционным потенциалом, обус­ловленным наличием тромбомодулина или гепариноподобных молекул.

Анализ данных большого количества экспериментальных и клинических исследований позволил сделать вывод, что при­чиной спазма сосудов является вазоконстрикторный эффект гестагенов в месте нарушения повреждения эпителия и нару­шения целостности стенки сосуда (рис. 2.13). При ее повреж­дении антикоагуляционный потенциал меняется на прокоагу-ляционный с высвобождением ряда тканевых факторов, что ведет к развитию артериального тромбоза (Colburn P., Вио-nassisi, V. 1978; Kay C.R., 1982; Horwitz K.B., Horwitz L.D., 1982; Lantta M. et al., 1983; Lin A.L. et al., 1986; Ingegno M.D. et al., 1988; Bergqvist A. et al., 1993; ВОЗ, 1995; Perrot-Applanat M. et al., 1995).

0x01 graphic

Неповрежденным зндотелий Гиперагрегация тромбоцитов Гиперкоагуляция.

в месте повреждения сосуда Формирование тромба

Рис. 2.13. Механизм образования тромба.

Эндотелий — это ткань с высокоактивным метаболизмом, который участвует в регулировании коагулянтной, агрегацион-ной, фибринолитической способности крови и влияет на рост гладкомышечной клетки. Клетки эндотелия продуцируют простациклин и эндотелий-продуцирующий релаксирующий фактор (ЭПРФ), которые расширяют, расслабляют сосуды и снижают агрегацию тромбоцитов, и тромбоксан А2 и эндоте­лии-1 (Э-1), которые обладают сосудосуживающим эффектом и повышают агрегационные свойства крови. Действие ЭПРФ и Э-1 разнится не только на уровне артерий и вен, но и на раз­личных их участках (Oscher T.F. et al., 1993). На участках по­врежденного атеросклеротическими бляшками эндотелия про­исходит местное скопление тромбоцитов, синтезируется и на­капливается тромбоксан, что приводит к спазму артерий и снижению скорости кровотока (Willerson J.Т. et al., 1989). Кро­ме того, в поврежденных клетках эндотелия местная концент­рация ЭПРФ и простациклина крайне низка, а учитывая, что ЭПРФ имеет период полувыведения несколько секунд и быст­ро инактивируется, то его влияние определяется только в непо­средственной близости того участка, где он синтезируется.


0x01 graphic

В отличие от этого, Э-1 имеет период полувыведения прибли­зительно 1 мин, в результате чего это биологически активное вещество, выделившись в необходимом количестве из непо­врежденного эндотелия, успевает вызвать эффект и на участке повреждения, что приводит к локальному диссонансу между факторами вазодилатации и вазоконстрикции и усугубляет спазм сосуда.

В исследованиях, посвященных действию стероидов на уровень ЭПРФ в крови, было выявлено антагонистическое влияние эстрогенов и гестагенов на его синтез в клетках. Так, у женщин в постменопаузе, которым был назначен трансдер-мально эстрадиол (50 мкг), уровень ЭПРФ увеличивался на 40%, а при дополнительном назначении 1 мг норэтистерона концентрация этого вещества уменьшалась и была только не­значительно выше, чем перед лечением (Kuhl H., 1996). Назна­чение же только гестагенов не выявило изменений концентра­ции ЭПРФ в крови.

Что касается исследований, посвященных влиянию стерои­дов на концентрацию простациклина и тромбоксана, то изоли­рованное введение дезогестрела и левоноргестрела не оказыва­ло влияния на их уровни, в то время как введение КОК, содер­жащих те же гестагены, приводило к уменьшению синтеза простациклина и не оказывало влияния на уровень тромбокса­на (Kuhl H., 1996).

В исследованиях in vitro на изолированных коронарных ар­териях кроликов различных полов было также показано, что гестагены оказывают релаксирующий эффект на неповреж­денные сосуды, предварительно обработанные К+ или PGF2a. Доказано, что они ингибируют проникновение кальция в глад-комышечную клетку и предотвращают кальцийзависимое су­жение артериального сосуда. Такой же эффект обнаружен и при воздействии эстрогенов на артерии. Воздействие же КОК на гладкомышечные клетки недостаточно ясно и требует даль­нейшего изучения.

Соотношение коллагена и эластина в соединительной ткан ни артериальных сосудов считается гестагензависимым. Введе­ние прогестерона повышает синтез эластина, а введение анд-рогенов — коллагена. Кроме того, в исследованиях, проведен­ных на крысах, выявлено уплотнение интимы сосудов при вве­дение этинилэстрадиола и уменьшение ее плотности при вве­дении хлормадинона ацетата (Kuhl H., 1996).

Введение стероидов может оказывать влияние и на реологи­ческие свойства артериальной крови. Различные эксперименты на животных, где использовали прямые измерения скорости тока крови, продемонстрировали антагонистическое влияние


0x01 graphic

эстрогена и прогестерона на этот параметр. В исследованиях на женщинах было отмечено усиление скорости кровообращения в маточных артериях в период овуляции и менструации, в то время как в лютеиновой фазе отмечалось его снижение.

Было обнаружено, что введение 50 или 100 мг эстрадиола трансдермально или 0,5 мг 2 раза в день per os женщинам, на­ходящимся в периоде постменопаузы и не имеющим тех или иных сердечно-сосудистых заболеваний, приводит к увеличе­нию скорости тока крови на 50%, а последующее дополнитель­ное введение 10 мг медроксипрогестерона ацетата приводит к ее снижению до исходных значений (Kuhl H., 1996). Таким об­разом, введение эстрогенов в этом периоде является профи­лактикой сердечно-сосудистой патологии, гестагены же могут нивелировать этот эффект. Роль гестагенного компонента КОК также является определяющей в воздействии на кровяное давление, но только в случае одновременного приема с эстро­геном. Введение гестагена у женщин, уже имеющих ту или иную сердечно-сосудистую патологию, показало снижение скорости кровотока и повышение вероятности развития и прогрессирования кардиоваскулярной и цереброваскулярной патологий.

Были также проведены исследования по влиянию стерои­дов на состояние вен. Экспериментально и клинически было показано, что эстрогены, гестагены и андрогены способствуют релаксации вен, увеличению их эластичности и объема в тече­ние лютеиновой фазы цикла и беременности, однако снижают скорость тока крови. Причем этот эффект дозозависим (Jick H. etal, 1995).

Использование КОК также может вызывать увеличение растяжимости и емкости вен и приводить к уменьшению ско­рости тока венозной крови. Этот эффект зависит от активнос­ти эстрогенного и гестагенного компонентов в препарате. Уси­ление венозного тока крови коррелировало с увеличением уровня ЭПРФ и Э-1, который ингибирует агрегацию тромбо­цитов. Поэтому снижение скорости венозного тока крови при неблагоприятных обстоятельствах может способствовать тром­бозу. Риск может быть выше в течение лечения препаратами, содержащими гестагены с высокой активностью.

Таким образом, воздействие КОК на сосуды может быть как эстрогензависимым, так и гестагензависимым. Эстрогены приводят к расширению артериальных и венозных сосудов, гестагены оказывают сосудосуживающий эффект на артерии, на вены же действуют только в присутствии эстрогенов, усили­вая эластичность венозной стенки, чем могут повысить риск тромбофилических осложнений.


0x01 graphic

Эти эффекты основаны на эндотелийзависимых и эндоте-лийнезависимых механизмах. Однако до настоящего времени вопрос, каково влияние эстрогенов или гестагенов (в том числе и третьего поколения) на данный механизм регуляции ге­мостаза, остается недостаточно выясненным и требует дальнейшего изучения.

Таким образом, тщательный учет противопоказаний к при­менению КОК и учет факторов риска определяют приемле мость данного метода и сводят к минимуму риск возникнове­ния возможных изменений со стороны свертывающей системьл крови. Риск развития тромбоэмболических осложнений как на фоне использования КОК, так и до их назначения появляется лишь тогда, когда отмечаются одновременно гиперкоагуляция, гиперлипидемия, гипергликемия и нарушение состояния сосу- диетой стенки. Такое сочетание может определяться у женщин группы повышенного риска с ожирением, СД, гипертензией, табакокурением, с отягощенной наследственностью по сердеч­но-сосудистой патологии, наличием злокачественных образо­ваний и ССЗ в настоящее время.

Согласно критериям ВОЗ 2004 г., женщинам, страдающим атеросклерозом, ИБС, перенесшим инфаркт или инсульт, гес-тагенсодержащие контрацептивы не показаны. Женщинам с артериальной гипертонией необходим мониторинг АД. При АД 160/100 и более использование КОК противопоказано. При АД от 140/90 использование низкодозированных контра­цептивов возможно при условии хорошего контроля АД, отсутствии других факторов риска (курение, ожирение, отяго­щенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии и др.), возможности коррекции и стабилизации состояния ги­потензивными препаратами и тщательного динамического наблюдения за пациенткой в процессе контрацепции. Кроме того, при измерении АД следует обращать внимание не только на абсолютные цифры систолического и диастолического дав­ления, но и на их соотношение до и на фоне приема КОК. Со­четание двух и более факторов риска является абсолютным противопоказанием для назначения гормональной контра­цепции.

Влияние гормональной контрацепции на липидный спектр крови

Влиянию КОК на липидный спектр крови посвящено ог­ромное количество исследований.

Основные липиды крови - холестерин, триглицериды И фосфолипиды — не растворимы в воде и циркулируют в крови в виде комплексов с белками, образуя липопротеины.


0x01 graphic

Таблица 2.6

Состав липопротеинов

Состав липопротеинов

Хиломикроны

лпонп

лпнп

лпвп

Белок

2%

10%

20%

45%

Липиды

98%

90%

80%

55%

Триглицериды (ТГ)

85%

50%

10%

10%

Холестерин (ХС)

7%

20%

45%

20%

фосфолипиды

6%

20%

25%

25%

В различных липопротеинах содержание липидов различ­но. ЛПНП содержат главным образом холестерин, ЛПОНП — триглицериды (табл. 2.6).

Органом, ответственным за метаболизм и экскрецию ли­попротеинов, является печень. Метаболизм липопротеинов — это постоянный динамический обмен частицами между их фракциями. ЛПОНП являются основной транспортной фор­мой триглицеридов (ТГ). Они образуются в печени в результа­те комплексирования свободного холестерина, триглицери­дов, фосфолипидов с белками — апопротеинами. При распаде ЛПОНП в плазме крови образуются ЛПНП, содержащие в ос­новном холестерин. Это самый богатый свободным ХС класс липопротеинов, являющийся его транспортной формой. Не­которые из ЛПНП возвращаются из плазмы в печень, другие циркулируют. Большая часть ТГ разрушается, и молекула уменьшается почти до чистого холестерина. ЛПНП соединя­ются с рецепторами клеток. Холестерин липопротеинов высо­кой плотности (ХС-ЛПНП) служит источником для синтеза стероидных гормонов. Его избыток перемещается обратно в печень под видом ЛПНП или их метаболитов благодаря аль­тернативному рецепторонезависимому механизму.

В результате эстерификации и обогащения фосфолипидами свободного ХС с участием фермента липопротеинлипазы в клетках печени и тонкого кишечника происходит образование ЛПВП. Если транспорт ХС в клетку по современным представ­лениям осуществляют липопротеины низкой и очень низкой плотности, то лишь один класс — ЛПВП — способны акцептиро­вать ХС с клеточных мембран и транспортировать его в печень. Кроме того, ЛПВП могут, в известной степени, регулировать по­ступление ХС в клетки, конкурентно ингибируя связывание ЛПНП со специфическими рецепторами плазматических мемб­ран, т.е. ЛПВП являются ключевым звеном, контролирующим


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 2.14. Роль ЛПНП и ЛПВП в метаболизме ХС.

количество внутриклеточного холестерина (рис. 2.14). В услови­ях дислипопротеинемии богатый холестерином первичный суб­страт, проникнув в артериальную стенку, приводит к развитию атеросклеротических поражений вследствие изменения струк­туры мембраны гладкомышечных клеток, которые в первую очередь вовлекаются в процессы отложения липидов, пролифе­рации и некроза.

К неблагоприятным изменениям в липидном спектре кро­ви приводит увеличение ХС-ЛПНП, общего ХС и снижение ХС-ЛПВП. Применительно к КОК выраженность этих изме­нений зависит от дозы и андрогенной активности (селектив­ности) гестагенов (Siri L., Kjos M.D., 1996).

Показано, что гиперлипидемия, а именно увеличение ХС-ЛПНП и ТГ-ЛПОНП и снижение ХС-ЛПВП, ведет к увеличе­нию риска развития атеросклероза и атеросклеротических осложнений, что может наблюдаться при использовании раз­личных типов КОК (Wynn V. et al., 1969; Bradley P., 1978).

Проспективное исследование (Lipson S.F., 1996) показало,! что именно гестагенный компонент О К играет важную роль в нарушениях липидного обмена.

Гестагенный компонент КОК подавляет синтез триглице-ридов в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника. Повышая


0x01 graphic

активность липопротеинлипазы, он ускоряет расщепление ЛПВП, снижая их содержание в плазме крови и способствуя повышению ЛПНП (Kuusi N. etal., 1985). Этот процесс дозоза-Бисим.

Активность печеночной липопротеинлипазы на фоне при­ема КОК еще более угнетается при снижении концентрации инсулина у женщин групп повышенного риска, страдающих ожирением, СД II типа, декомпенсированым СД I типа и др. (Tikkanen M.J. et al., 1982).

Особое значение придается коэффициенту атерогенности (КА) - отношению ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП. Большие дозы гестагенного компонента могут привести к его повышению, что является прогностически неблагоприятным признаком и предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистой патологии (Куземин А.А., 1998).

Имеются также доказательства, что риск развития ССЗ на фоне КОК кореллирует с эстроген-гестагенным коэффициен­том (Kay C.R., 1985). Более того, отмечена позитивная корре­ляция между уровнем глобулина, связывающего половые сте­роиды, и ХС-ЛПВП (Larsson-Cohc U. et al., 1982), которая, ве­роятно, свидетельствует о том, что антиэстрогенные и андро-генные эффекты гестагенов имеют большое значение в сниже­нии ХС-ЛПВП при использовании ОК. Так, в исследованиях, изучавших влияние на липидный спектр крови трехфазных ОК, клинически значимых изменений обнаружено не было. Однако имелись сообщения о том, что они увеличивают уро­вень триглицеридов в крови в большей степени, чем монофаз­ные ОК у здоровых женщин. Это объяснялось увеличением эс-троген-прогестагенного коэффициента в трехфазных КОК (Larsson-Cohc U. et al., 1982). Кроме того, в исследованиях, проведенных Skouby в 1982 г., обнаружено, что использование трехфазных КОК оказывало благоприятное влияние на липид­ный спектр крови путем повышения уровня ХС-ЛПВП.

В работах, посвященных препаратам третьего поколения, отмечалось, что они не влияют на содержание общего холесте­рина крови, но повышают концентрацию триглицеридов и Уровень ЛПВП. Указывалось также, что после 6-месячного их приема уровень общего ХС снижался у 95% пациенток, в то время как в аналогичные сроки при приеме КОК второго по­коления (норгестрел, левоноргестрел) этот показатель был ни­же исходных величин лишь в 25% случаев, а в 75% — отмеча­лось его превышение. Подобные изменения отмечались и в Уровнях триглицеридов (Lippman J. et al., 1992).

В таблице 2.6 представлены данные о влиянии ряда совре­менных низкодозированных КОК.


0x01 graphic

Таблица 2.6

Влияние препаратов третьего поколения на уровни липопротеинов после 12 мес. применения КОК (Teichman A., 1994)

Состав КОК

Общий ХС

ЛПВП

лпнп

ЛПНП/ЛПВП (КА)

Норгестиматсодержащие КОК - монофазные

-

увел.

-

увел.

Норгестиматсодержащие КОК - трехфазные

увел.

увел.

увел.

сниж.

Дезогестрелсодержащие КОК - 20

увел.

увел.

увел.

-

Дезогестрелсодержащие КОК - 30

увел.

увел.

-

-

Гестоденсодержащие КОК - монофазные

-

-

-

-

Гестоденсодержащие КОК - трехфазные

-

увел.

-

-

(—) — уровень не изменяется.

Таким образом, доказано, что эстрогены обладают защит­ным действием в отношении атеросклеротических изменений сосудов. При введении эстрогенов существенно увеличивается уровень ЛПВП, что также является защитным фактором про­тив ССЗ. Положительное действие эстрогенов на метаболизм липидов может нейтрализовать неблагоприятное действие гес-тагенов, особенно обладающих высокой степенью андроген-ности. Поэтому современные низкодозированные препараты последнего поколения, в которых хорошо сбалансирован со­став компонентов, не влияют на развитие сердечно-сосудистой патологии у здоровых женщин.

Влияние гормональных контрацептивов на углеводный обмен

Данные о механизмах метаболического действия (Ж на уг­леводный обмен противоречивы.

Некоторые авторы считают, что ОК снижают толерантность I к углеводам и приводят к гипергликемии. Вследствие этого ре­комендуется проводить натощак исследования уровня глюко- I зы в крови и при его повышении — соответствующую коррек­цию (Diamond P., 1991). Другие исследователи полагают, что КОК не обладают таким эффектом (Harvengt С, 1992).

Вопрос об эстрогенной или гестагенной зависимости угле- I водного обмена обсуждался с самого начала использования ОК. Первоначально считалось, что гестагены не оказывают влияния на изменение толерантности к глюкозе, в то время как эстроге­ны оказывают двойной эффект: сначала происходит снижение толерантности к глюкозе и, как результат, диагностируется ги­пергликемия, затем следует повышение толерантности с после-


0x01 graphic

дующей нормализацией углеводного обмена. Кроме того, эст­рогены и КОК могут вызывать снижение периферической ак­тивности инсулина, т.е. инсулинорезистентность, влекущую за собой компенсаторную гиперинсулинемию.

При большой прибавке массы тела до или на фоне приема КОК также наблюдается резкое усиление периферической ин-сулинорезистентности, поскольку именно жировая ткань сни­жает периферическую активность инсулина. А у женщин групп повышенного риска (к ним относятся женщины с диагности­рованным метаболическим синдромом, диабетом и др.), ввиду недостаточности адаптационных механизмов функции подже­лудочной железы, толерантность к углеводам еще более снижа­ется. Имеются также сведения о том, что эстрогены могут дей­ствовать прямо или косвенно в качестве периферического ан­тагониста инсулина.

Ряд авторов считает, что гипергликемия при использовании КОК реализуется через переднюю долю гипофиза посредством гиперсекреции соматотропного гормона (СТГ). Другие ученые не разделяют этого мнения, хотя и отмечают слабое повыше­ние СТГ на фоне приема ОК, при этом увеличение концентра­ции инсулина в крови на этом фоне не зависит от роста уровня СТГ. Возможен и третий вариант: действие эстрогенов в качес­тве косвенного антагониста инсулина — увеличение в крови белка, связывающего инсулин (Махарадзе Т.Г., 1985; Бердык-лычеваАА., 1995).

Некоторые исследователи полагают, что эстрогены повы­шают в крови количество белка, связывающего кортикостеро-иды, усиливают активность энзимов печени, отвечающих за распад гликогена, и ингибируют ферменты, благодаря кото­рым происходит утилизация глюкозы тканями (Начинки-наЮ.О., 1994).

Имеется большое количество доказательств того, что КОК первого поколения, содержащие 50 мкг эстрогенного компо­нента и большое количество гестагенного, тоже снижают толе­рантность тканей к глюкозе и повышают уровень инсулина в плазме (Wine et al., 1989). В последующих исследованиях было продемонстрировано, что именно гестагенный компонент от­вечает за это снижение. В результате снижения дозы и актив­ности гестагенов отмечалось уменьшение выраженности нару­шений толерантности тканей к углеводам. Каждое увеличение количества норэтистерона, норэтистерона ацетата или диэти-нодиола диацетата на 1 мг при проведении перорального двух­часового теста на толерантность тканей к глюкозе (ТТГ) со­провождалось увеличением уровня глюкозы в крови на 5-10 мг/%. Увеличение дозы норгестрела и левоноргестрела


0x01 graphic

на 1 мг сопровождалось увеличением уровня глюкозы на 18—35 мг/%. Авторами был сделан вывод, что гестагены оказы­вают антиинсулиновый эффект на мышечные и жировые клет­ки, увеличивая периферическую инсулинорезистентность. Кроме того, они увеличивают количество находящегося в пе­чени гликогена, т.е оказывают подобный инсулину эффект. Эстрогены, в свою очередь, оказывают противоположный про­гестерону эффект, увеличивая чувствительность мышечной и жировой ткани к инсулину. То, что левоноргестрел вызывает более значимые изменения со стороны углеводного обмена при проведении ТТГ, чем норэтистерон, подтверждается дале­ко не всеми исследователями.

При изучении влияния на метаболизм углеводов низкодо-зированных ОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, у женщин через 2 и 6 мес. их исполь­зования статистически значимых изменений выявлено не бы­ло. У женщин с нормальной массой тела в течение 6 мес. ис­пользования ОК уровень иммунореактивного инсулина в ходе проведения ТТГ значительно увеличился, но изменений толе-' рантности к глюкозе выявлено не было (Radberg Т. et al., 1982; GibbD. etal., 1994).

Результаты некоторых исследований показывают, что нару­шения толерантности к глюкозе, отмечающиеся во время при­ема микродоз гестагенов, менее выражены и отмечаются лишь в течение первых 3—6 месяцев приема препарата. В последую­щие же 6—10 месяцев эти изменения сглаживаются. Авторы связывают это с развитием резистентности к инсулину и сни­жением скорости утилизации глюкозы периферическими тка­нями на фоне приема чисто прогестиновых таблеток (Spe-roff L., Glass R.H., N.G. Kase., 1994).

Di Paola (1970) считает, что организм, очевидно, обладает пока еще не известными механизмами адаптации к данным препаратам. Поэтому первую фазу после начала приема ОК, во время которой у определенных лиц наблюдаются заметные сдвиги толерантности к глюкозе, автор назвал адаптационной, а вторую, когда толерантность к углеводам возвращается к нор­ме, — постадаптационной. Этим же объясняется отсутствие из­менений толерантности к глюкозе у женщин, длительно (да 25 мес.) принимающих КОК и мини-пили. При использовании КОК влияние на углеводный обмен зависит от отношения кон­центрации эстро генного и гестагенного компонентов в препа­рате. Использование прогестагенов третьего поколения или низких доз прогестагенов второго поколения оказывает мини­мальный эффект на уровень глюкозы, иммунореактивного ин­сулина и глюкогона в крови у здоровых женщин (Sir! L., 1996).


0x01 graphic

Таким образом, как эстрогены, так и гестагены, входящие в состав КОК, в некоторых ситуациях могут вызывать снижение толерантности к глюкозе и влиять на уровень инсулина в кро­ви. Транзиторная гипергликемия на фоне использования КОК встречается очень редко, приблизительно у 3% женщин. Эти изменения обратимы и быстро возвращаются к нормативным значениям после отмены препаратов.

Особое внимание необходимо уделять женщинам группы риска по возникновению гипергликемии на фоне использова­ния гормональной контрацепции. К этой группе относятся па­циентки с нарушением толерантности к глюкозе, ожирением, сахарным диабетом, имеющие в анамнезе роды крупным пло­дом и гестационный диабет. Это определяет целесообразность определения уровня гликемии до и в процессе гормональной контрацепции у пациенток группы риска. У женщин, не стра­дающих сахарным диабетом, длительный прием КОК не при­водит к его возникновению.

Гепатобилиарная система и КОК

Гепатобилиарная система (ГБС) принимает активное учас­тие в метаболизме КОК.

Выделяют 2 фазы метаболизма лекарственных препаратов в печени. Первая — это связанные с цитохромом Р450 окисли­тельно-восстановительные реакции, которые модифицируют лекарственные средства, вторая — конъюгация лекарственных препаратов водорастворимыми веществами, такими как глю-куроновая кислота, сульфаты и глутатион. Лекарственные пре­параты могут метаболизироваться последовательно в первой и второй фазах или только во второй фазе. При патологии пече­ни реакции первой фазы почти целиком вытесняются реакци­ями второй фазы.

Подавляющее большинство лекарственных средств, в том числе и КОК, характеризуется высоким печеночным клирен­сом, т.е. при пероральном применении подвергается активно­му метаболизму в печени и лишь затем поступает в систему кровообращения для реализации биологической активности (Бороян Р.Г., 1999). После приема внутрь все компоненты КОК быстро и почти полностью всасываются в ЖКТ. 40% этинилэс-традиола при первичном прохождении через печень подверга­ется быстрому метаболизму и конъюгации. Этинилэстрадиол в виде сульфатов и глюкуронидов вновь поступает в просвет ки­шечника, где под воздействием микрофлоры кишечника про­исходит отщепление глюкуроновых и сульфатных групп, вы­свобождение свободного этинилэстрадиола и повторное его всасывание (энергогепатическая циркуляция). После связыва-


0x01 graphic

ния со специфическими глобулинами, связывающими поло­вые гормоны, он поступает к органам и тканям.

Согласно данным литературы, длительное бесконтрольное применение КОК без учета противопоказаний может вызывать изменения функции печени (ухудшение исходно нормальных печеночных биохимических показателей и проб) и способство­вать формированию функциональных и структурных измене­ний ГБС (Караченцев А.Н., 2004).

Женщинам, имеющим в анамнезе заболевания ГБС, перед началом использования КОК необходимо провести исследова­ния биохимических показателей крови для определения про­тивопоказаний.

Известно, что гепатоцеллюлярная недостаточность снижает скорость метаболизма липидорастворимых лекарственных средств (в том числе стероидов, содержащихся в составе КОК) и нарушает их связывание, а патология желчеотделения умень­шает их всасывание и выведение с желчью. При приеме КОК крайне редко может повыситься содержание связанного били­рубина и появиться холестатическая желтуха, являющаяся по­казанием для прекращения приема КОК. У небольшого числа' женщин может наблюдаться повышение уровня щелочной фосфатазы и трансаминазы.

При наличии камней в желчном пузыре в анамнезе или в настоящее время использование КОК является относитель­ным противопоказанием (категория 3, ВОЗ 2004), при этом КОК могут быть назначены женщинам после холецистэкто-мии (категория 2, ВОЗ 2004). Тяжелый цирроз печени и острый гепатит являются абсолютным противопоказанием к примене­нию КОК (категория 4, ВОЗ 2004).

В литературе имеются единичные сообщения о связи разви­тия опухолевой патологии печени (аденома, нодулярная ги­перплазия) с длительным бесконтрольным применением КОК (Буеверов А.О., 2001; Никитин И.Г., Сторожаков Г.П., 2002; Шерлок Ш., Дули Д., 2002). Это свидетельствует о необходи­мости динамического контроля за состоянием печени в период длительного использования гормональной терапии без врачебного наблюдения.

Эстрогенный компонент КОК может индуцировать разви­тие холелитиаза путем снижения синтеза желчных кислот и по­вышения коэффициента насыщенности желчи со снижением растворимости желчных кислот. Эстрогены и производные 19-нортестостерона оказывают более выраженное влияние на гепатоцеллюлярную систему по сравнению с натуральным прогестероном и его производными. Следует отметить, что гес-тагены последнего поколения (дезогестрел, гестоден, норгес-


химат, диеногест) практически лишены гепатоцеллюлярной активности и соответственно гепатотоксичности (Арзамас­цев А.П., Садчикова Н.О., 2001; Межевитинова Е.А., 2001).

Биохимические показатели крови позволяют распознать характер повреждения гепатоцеллюлярной системы при ис-пользованиии эстроген-гестагенных препаратов. Так, синдром холестаза проявляется повышением в сыворотке уровня ще­лочной фосфатазы, общего билирубина, общего холестерина, синдром нарушения целостности гепатоцитов — повышением активности АЛТ, ACT, ЛДГ, уровня общего билирубина, ГГТ (Спасова А.А., 1995). Значительный рост содержания общего билирубина при снижении уровня общего холестерина, альбу­мина, протромбина и других синтезируемых в печени факто­ров коагуляции является признаком развития гепатоцеллю­лярной недостаточности.

Важными клиническими проявлениями холестатического ге-патоза и гепатотоксичности являются: диспептические явления, дискомфорт (боль) в правом подреберье, нарушения липидного обмена, упорные дерматиты и дерматозы, кожный зуд, желтуха, коагулопатии, нервно-психический синдром, лихорадка.

В системе печеночного микросомального метаболизма женских половых гормонов и их аналогов центральную роль играют изоферменты цитохрома Р-450 (CYP-450) (Micha-lets E.L., 1998). Ингибирование активности изоферментов CYP-450 может существенным образом нарушить печеночный метаболизм эстрогенов и гестагенов, приводя к резкому воз­растанию их концентрации в крови и усилению неблагоприят­ных эффектов, направленных на органы-мишени. При этом также повышается риск гепатотоксичности и холестаза. Раз­личные гестагены неодинаково изменяют активность системы CYP-450. Так, диеногест не вызывает ингибирования указан­ной системы, в то время как гестоден индуцирует прямую инактивацию изофермента CYP-450 (Michalets E.L., 1998).

Профилактика неблагоприятных эффектов при использо­вании КОК должна основываться на выявлении у пациенток индивидуальных противопоказаний к контрацептивам, прог­нозировании вероятных нежелательных эффектов, лаборатор-но-инструментальном обследовании пациенток в случаях со­мнений.

Влияние гормональных контрацептивов на молочные железы

Известно, что нет практически ни одного органа в женском организме, который бы не подвергался действию половых сте­роидов. Это относится и к молочным железам.


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 2.15. Примерная схема маммогенеза (по Л.М. Бурдиной, 1993).

Молочная железа начинает интенсивно развиваться в воз­расте 12—16 лет, когда усиливается функциональная актив­ность коры надпочечников и половых желез. В репродуктив­ном периоде все процессы, связанные с ростом и развитием молочных желез (маммогенез), являются гормонально обус­ловленными (Ли Л. А., МартынюкВ.А., 1998). Основными гор-1 монами, оказывающими действие на молочную железу, явля­ются стероидные гормоны яичников (эстрогены и прогесте­рон). В маммогенезе участвуют также гормоны гипофиза, щи-] товидной железы, надпочечников и другие биологически ак­тивные соединения (рис. 2.15). Функционирование молочных


0x01 graphic

желез тесно связано с менструальной функцией и во многом обусловлено ее особенностями (Бурдина Л.М., 1998).

Большое влияние на рост молочной железы в пубертатном периоде оказывают эстрогены. Первый ответ на повышение уровня эстрогенов - это увеличение размеров молочной желе­зы и пигментация ареолы соска. Развитие эстрогеновых рецеп­торов невозможно без участия пролактина. Известно, что для полной дифференцировки молочной железы требуется синер­гизм в действии инсулина, кортизола, тироксина, пролактина и гормона роста.

По мере становления менструальной функции под влияни­ем циклически выделяемых гормонов (эстрогенов, прогестеро­на) изменяется морфологическая структура молочной железы. В лютеиновую фазу, главным образом под влиянием прогесте­рона, происходит разрастание протоков и эпителия, в клетках накапливается секрет (Бурдина Л.М., 1985). Безусловно, боль­шое значение имеет состояние рецепторного аппарата молоч­ной железы, что особенно интенсивно изучается последние го­ды (Bat-rat J. et al., 1996).

В развитии молочных желез большую роль играет пролак­тин. Совместно с эстрогенами и прогестероном пролактин контролирует не только формирование, но и функциональную активность молочных желез, стимулируя лактацию. В опытах in vitro было показано, что пролактин способствует активному росту эпителиальных клеток, особенно в синергизме с прогес­тероном. Во время беременности эти гормоны потенцируют пролиферативную активность и дифференцировку тканей. Пролактин стимулирует синтез протеинов, липидов и углево­дов молока. На фоне физиологического снижения уровня эст­рогенов и прогестерона после родов резко усиливается лакто-генный эффект пролактина. Вне беременности функциональ­ная гиперпролактинемия обуславливает возникновение галак-тореи и ановуляции. Патологическое повышение уровня про­лактина может явиться причиной напряжения, болезненнос­ти, увеличения объема молочных желез.

Важное влияние на секрецию пролактина оказывают эстро­гены. Они активно связываются на мембранах нейронов арку-атного ядра гипоталамуса и ингибируют активность тирозин-гидроксилазы, что приводит к уменьшению продукции эндо­генного дофамина. Снижение дофаминергического тонуса способствует увеличению секреции пролактина. Кроме того, эстрогены можно считать непосредственными стимуляторами секреции пролактина, так как они активизируют экспрессию гена, отвечающего за синтез пролактина. Эстрогены сенсиби­лизируют лактотрофы к стимулирующим влияниям других


0x01 graphic

к^,«^1ип-рилизинг-факторов, например к гонадотропин-ри-лизинг-гормону Пролактинстимулирующими свойствами об­ладают не только натуральные эстрогены, но и их синтетичес­кие аналоги (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000).

В настоящее время определено большое количество факто­ров, способствующих возникновению и развитию патологии молочных желез. К ним относятся:

  • наследственный фактор (наличие доброкачественных и злокачественных новообразований у родственниц по ма­теринской линии);

  • нейроэндокринные нарушения (нарушение нейрогумо-ральной составляющей репродуктивного цикла ведет к ак­тивации пролиферативных процессов в гормональнозави-симых органах, в том числе в тканях молочных желез);

  • возраст старше 40 лет;

  • искусственное прерывание беременности." на самых ран­них сроках беременности гормональное влияние вызыва­ет выраженную перестройку железы, гиперплазию желе­зистого компонента; искусственное прерывание бере­менности прерывает пролиферативные процессы в мо­лочных железах, в связи с чем гиперплазированная ткань подвергается обратному развитию. Эти регрессивные из­менения происходят неравномерно, развитие желез мо­жет приобрести патологический характер и явиться пус­ковым механизмом для формирования диффузных и уз­ловых мастопатии;

  • ожирение: известно, что при сочетании ожирения с диа­бетом и артериальной гипертензией риск рака молочных желез повышается втрое;

  • длительный психический стресс, который, как известно, приводит к изменению секреторной функции эндокрин­ных желез;

  • поздняя первая беременность;

  • отсутствие, короткий или продолжительный период груд­ного вскармливания;

  • возраст женщины к моменту первых родов (женщины, родившие двоих детей до 25 лет, имеют втрое меньший риск развития заболеваний молочных желез по сравне­нию с имевшими только одного ребенка);

  • раннее менархе и поздняя менопауза.

Следует отметить, что решающая роль в развитии заболева­ний молочных желез в настоящее время отводится прогесте-рондефицитным состояниям, при которых избыток эстрогенов вызывает пролиферацию тканей молочной железы и наруше­ние функции рецепторного аппарата.


Наиболее интересные дискуссии в течение последних деся­тилетий ведутся вокруг вопроса о связи между риском возник­новения рака молочной железы (РМЖ) и приемом перораль-ных контрацептивов. Эта проблема является безусловно важ­ной ввиду того, что РМЖ является наиболее часто встречаю­щимся злокачественным заболеванием среди женщин и со­ставляет основную причину смертности.

Изучение взаимосвязи между раком молочной железы и пе-роральными контрацептивами крайне затруднено.

Длительное время считалось, что наследственные формы РМЖ встречаются в 5% всех случаев и женщины, в семейном анамнезе которых имелась указанная патология, не могли при­нимать ОК. Накопленные на сегодняшний день данные свиде­тельствуют о том, что женщины с семейным анамнезом РМЖ, использующие ОК, не имеют достоверного увеличения случа­ев этого заболевания по сравнению с теми, кто не использовал этот метод контрацепции. Это дало основание не ограничивать использование ОК у женщин с семейным анамнезом РМЖ. При этом препаратами первого выбора считаются низкодози-рованные О К, обладающие малой андрогенной активностью (ВОЗ, категория 2).

К сожалению, в отличие от защитного эффекта от рака эндо­метрия и яичников, ОК не оказывают столь выраженного эф­фекта против РМЖ. Однако последние исследования показали, что общая частота РМЖ у женщин в возрасте 60 лет, использо­вавших и не использовавших ранее КОК, абсолютно одинакова.

Проведенное в 1991 г. многоцентровое исследование обна­ружило, что относительный риск развития РМЖ уменьшается с возрастом: с 1,4 в 25-летнем возрасте до 1,0 и 0,9 в возрасте 35-44 и 45—54 лет. Также было показано, что длительность ис­пользования ОК не влияет на увеличение этого риска. Женщи­ны в возрасте 45—54 лет имели четырехкратное снижение рис­ка развития РМЖ в зависимости от времени, прошедшего с на­чала использования этого метода: с 1,9 через 8—9 лет после на­чала использования ОК до 0,5 — после 25 лет приема. Такие же результаты были получены в возрастной группе 35—44 лет, где относительный риск развития РМЖ снижался соответственно с 1,5 до 0,4 (SchJesselman J.J., 1997).

Длительное время дискуссионным являлся вопрос о воз­можном влиянии использования ОК женщинами до первой беременности на развитие в последующем РМЖ. В более ран­них исследованиях отмечалось, что прием ОК молодыми неро­жавшими женщинами до 25 лет приводит к увеличению риска РМЖдо 1,4. Исследования последних лет не подтвердили этих Данных.


0x01 graphic

Если проанализировать результаты всех исследований в от­ношении возможной зависимости риска развития РМЖ от возраста и продолжительности использования ОК, то окажет­ся, что никакой зависимости не существует.

Защитный эффект КОК, связанный с подавлением овуля! пии, очень важен в возрастной группе старше 35 лет. Известно, что рак органов-мишеней чаще встречается в позднем репро­дуктивном возрасте, и их пик приходится на возрастную груп­пу старше 50 лет. Учитывая, что защитный эффект КОК длит-1 ся в течение 10 лет после окончания их использования, приме­нение этих препаратов до наступления менопаузы может cnoJ собствовать снижению риска развития рака эндометрия и яичч ников.

Результаты проведенных клинических исследований, в ко­торых участвовали женщины, принимавшие Депо-Прове-ру 150, также подтвердили отсутствие риска развития РМЖ у этой группы женщин.

Таким образом, результаты проведенных многочисленных исследований свидетельствуют о том, что использование КОК не увеличивает риска развития РМЖ и других органов репро­дуктивной системы вне зависимости от времени начала и дли­тельности использования метода.

На основании имеющихся в настоящее время данных, каса­ющихся применения ОК и риска развития РМЖ, ВОЗ не реко­мендовала вносить изменения в принятую ныне практику на-1 значения ОК.

Женщины, имеющие в анамнезе РМЖ, но без признаков заболевания в настоящее время, не должны использовать КОК или чисто прогестиновые контрацептивы, за исключением тех| случаев, когда более подходящие методы недоступны или не­приемлемы (ВОЗ, категория 3). Женщины, страдающие РМЖ, не должны использовать КОК или чисто прогестиновые конт­рацептивы (ВОЗ, категория 4).

Среди женщин и врачей бытует мнение, что женщинам с доброкачественными заболеваниями молочных желез не реко­мендуется гормональная контрацепция, так как эта группа яв­ляется угрожаемой по развитию РМЖ.

Результаты ряда исследований выявили, что прием КОК хо­тя бы в течение одного года уменьшает риск развития доброка­чественных заболеваний молочных желез на 50-75%, причем защитные свойства увеличиваются по мере увеличения дли­тельности приема. Это может быть связано как с прямым анти-пролиферативным действием на гиперпластические процессы в молочных железах, так и с восстановлением нарушений в ре­продуктивной системе.


0x01 graphic

Считается, что правильно подобранная низкодозированная гормональная контрацепция обладает профилактическим дей­ствием в отношении диффузных доброкачественных заболева­ний молочных желез. Механизм действия комбинированных оральных контрацептивов включает в себя подавление гона-дотропной функции гипофиза посредством торможения выра­ботки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гормонов, что приводит к торможению овуляции. Доказано и непосредствен­но тормозящее действие КОК на функцию яичников: секреция эстрогенов снижается почти в 2 раза. Симптомы мастопатии нередко уменьшаются или даже полностью исчезают уже в те­чение первых 2 месяцев приема КОК, при этом наблюдается прогрессивное снижение частоты (на 40%) фиброзно-кистоз-ной мастопатии. В США, например, применение гормональ­ных контрацептивов ежегодно предупреждает госпитализацию по поводу мастопатии 20 000 женщин. Считается установлен­ным, что, снижая частоту доброкачественных заболеваний мо­лочных желез, гормональные контрацептивы опосредованно уменьшают риск развития рака молочной железы в 2 раза (Са­вельева И.С., 1999).

При выборе контрацептивного средства важное значение имеют свойства и дозы его составных компонентов. Предпоч­тительны низкодозированные и микродозированные КОК, та­кие как Марвелон, Мерсилон, Логест, Фемоден, Силест, Регу-лон, Новинет, Линдинет.

Основными задачами гинекологов в профилактике заболе­ваний молочных желез, безусловно, являются:

  1. профилактика аборта и, особенно, повторных абортов;

  2. своевременное лечение гинекологических заболеваний;

  3. рациональная контрацепция;

  4. раннее выявление патологии молочных желез;

  5. правильное ведение беременности, родов и послеродово­го периода.

В ведении пациенток большую роль играет динамическое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе контра­цепции.

Гормональная контрацепция и шейка матки

Как известно, шейка матки состоит из соединительной тка­ни и сосудов; влагалищная часть ее (экзоцервикс) покрыта многослойным плоским эпителием (МПЭ) — высокодиффе-ренцированной тканью, состоящей из четырех слоев. Церви-кальный канал — эндоцервикс — выстлан однорядным цилин­дрическим эпителием. Между цилиндрическим эпителием слизистой оболочки цервикального канала и многослойным


0x01 graphic

плоским эпителием имеется переходная зона, которая называ­ется зоной трансформации. Под цилиндрическим эпителием! располагаются резервные клетки, которые обладают бипотент-ными свойствами, т.е. могут дифференцироваться как в МПЭ, так и в цилиндрический эпителий. Вероятно, этим можно объяснить гистоструктуру опухолей шейки матки (плоскокле­точный, железисто-плоскоклеточный рак, аденокарпинома, недифференцированный рак и др.) и их гистогенез (Пет­ров СВ., Райхман Н.Г., 2000). По-видимому, соседство дву)| биологически различных видов эпителия создает предпосылку для всех процессов, происходящих в экзоцервиксе на протяже­нии всей жизни.

Эпителиальные клетки МПЭ содержат рецепторы к эстро­генам и прогестерону. Концентрация рецепторов прогрессивно уменьшается от тела к шейке матки (Железное Б.И., 1993; Хмельницкий O.K., 2000). Количество эстрогеновых рецепто­ров в первой фазе менструального цикла значительно больше, чем во второй. С помощью иммуногистохимических исследо­ваний выявлены рецепторы к эстрогенам в ядрах клеток ба-зального и парабазального слоев МПЭ шейки матки.

Гормональные рецепторы — это белки, регулирующие транскрипцию генов. Известно, что гормональная стимуляция усиливает транскрипцию определенного числа генов. Причем ответ одних генов в разных тканях и разных генов в одной тка­ни может быть различным, что создает необходимую специ­фичность реакции на гормональное воздействие (Берш-тейнЛ.М.,2000).

Особенностью гормональных рецепторов является то, что для каждого типа стероидов имеется свой рецептор, и в одной и той же клетке могут одновременно находиться рецепторы для разных типов стероидов (Jungblut P.W., 2000). Необходимым элементом передачи сигнала стероидных гормонов внутрь клетки является связывание стероида со своим рецептором, ц котором происходят конформационные изменения (актива­ция или трансформация) и образование комплекса, обладаю­щего повышенным сродством к ДНК. В настоящее время из-| вестно, что стероидные рецепторы локализуются преимущест­венно в клеточном ядре и обладают возможностью в опреде­ленных ситуациях проникать в цитоплазму и возвращаться об­ратно. Исследования показали, что стероидные рецепторы яв­ляются членами большого суперсемейства ядерных рецепто­ров (MangelsdorfDJ., 1995).

Представляют интерес немногочисленные иммуногистохи-мические исследования локализации и количества рецепторов в нормальном и патологически измененном экзоцервиксе. Ре-


0x01 graphic

зультаты исследования J.L.Gonzalez Sanchez и соавт. (2001) свидетельствуют о том, что количество эстрогеновых рецепто­ров у здоровых женщин выше, чем у пациенток с дисплазией. Кроме того, в той же работе выявлено достоверное снижение концентрации рецепторов к эстрогенам в тканях, содержащих вйрус папилломы человека.

Результаты иммуногистохимического исследования рецеп­торов к эстрогенам и прогестерону при тяжелей дисплазии и микроинвазивной карциноме (Fonseca-Moutinho J.EM. et al., 2002) свидетельствуют об отсутствии эстрогеновых рецепторов при тяжелой дисплазии в 80% случаев и во всех случаях — при микроинвазивной карциноме.

Подобные результаты получены И.И.Фроловой и соавт. (2002): иммуногистохимическое исследование распределения рецепторов к эстрогенам в экзоцервиксе показало, что по мере нарастания диспластического процесса количество эстрогено­вых рецепторов прогрессивно уменьшается.

Таким образом, большинство исследователей приходит к выводу о том, что нарастание диспластических процессов свя­зано с постепенной утратой чувствительности клеток к гормо­нам в результате исчезновения их рецепторов на клеточной мембране.

Нарушения чувствительности тканей к гормональным ре­цепторам могут быть разделены на изменения количественно­го и качественного характера, а также на их сочетания. Извест­но, что при длительной эстрогенной стимуляции клеток ре­цепторы меняются количественно, становясь менее чувстви­тельными к эстрогенам (Jeng M.-H. et al., 1998). Исследования показали, что при активации рецепторов данной ткани к гор­монам последние могут играть роль факторов роста опухоли (Israels L., Israels E., 1999).

Следует отметить, что гормонозависим не только МПЭ шей­ки матки, но также и строма (Хмельницкий O.K., 2000). Специ­фичность воздействия гормонов-регуляторов на зависимую ткань проявляется в генетически закрепленных универсальных реакциях адаптивного типа. Эти реакции проявляются и в раз­витии морфогенетических процессов — гиперплазии, гипертро­фии, гипотрофии, атрофии и апоптозе гормонозависимых кле­точных структур. Развивающиеся под влиянием неадекватной гормональной стимуляции в зависимых тканях процессы могут Приводить к появлению в тканях новых биологических свойств и нередко являются причиной патологического процесса.

Существуют большие разногласия относительно влияния гормональной контрацепции на шейку матки. По мнению экс­пертов ВОЗ (2002), женщин, принимающих КОК, можно


0x01 graphic

условно отнести в группу риска по развитию рака шейки матки (РШМ), так как они раньше начинают половую жизнь, чаще! меняют сексуальных партнеров. Показано незначительное! увеличение частоты выявления дисплазии у женщин, пользую­щихся КОК, по сравнению с общей популяцией. Показано, что у женщин, которые используют КОК, чаще выявлялись эк-1 топии, чем у тех, которые не пользовались ими (Walsh T.L. et al. J 1994).

В нескольких проспективных исследованиях было показа-1 но, что в процессе применения гормональной терапии у боль­ных увеличивается количество клеток с паракератозом при ци­тологическом исследовании мазков с шейки матки. Однако многие авторы не подтверждают этих данных и не выявили не­гативного влияния КОК на шейку матки (Veein G.I. et al.; Kirkman R. et al.; Geissler U., 1993), другие - отмечают их про-тективный эффект. Так, Н.М.Назарова с соавт. (1993) наблюда­ли молодых женщин с эктопией, использующих трех- и моно­фазные гормональные оральные контрацептивы. Было выяв­лено, что оба вида препаратов не вызывают негативного влия­ния на состояние эпителия, при этом трехфазные препараты способствовали формированию плоскоклеточной метаплазии в участках эктопии. Идентичные результаты получены А.Ф.Ку-пертом (2000) при исследовании влияния трехфазного гормо­нального контрацептива Три-регол у женщин с неосложнен-ной эктопией шейки матки: препарат обеспечивал не только контрацептивный, но и лечебный эффект.

Другое исследование, в задачу которого входило изучение морфофункциональных и ультраструктурных особенностей слизистой оболочки канала шейки матки у женщин репродук­тивного возраста в процессе применения КОК, а также опреде­ления частоты возникновения у них гиперплазии эндоцервик-са, показало, что прием трехфазных контрацептивов сопро­вождался возрастанием частоты плоскоклеточной метаплазии и резервноклеточной гиперплазии, отмечено также появление различных видов гиперплазии эндоцервикса, однако частота] их невелика- 14% (Шахламова М.Н., 1988).

Как считают многие исследователи, взаимосвязь между цервикальной неоплазией и КОК может зависеть от сексуаль­ного поведения (Swan В., Brown J., 1989). 51 исследование, проведенное A.Deglado-Rodriguez и соавт. (1988), свидетель-1 ствует об относительном риске, равном 1,5 (1,3—1,8), для цер­викальной дисплазии и карциномы in situ и относительном риске в 1,2 (1,1 -1,4) — для инвазивного рака шейки матки.

Исследование оксфордской Ассоциации по планированию семьи обнаружило, что частота возникновения цервикальной


0x01 graphic

неоплазии возрастает с 0,9 на 1000 женщин, использовавших таблетки 2 года или менее, до 2,2 на 1000 женщин после 8 лет их приема (VesseyM. etal., 1993). F.Parazzini и соавт. (1990) уста­новили, что относительный риск во время оральной контра­цепции выше у женщин, имеющих много сексуальных партне­ров, другие исследования выявили большую роль генитальных инфекций (Brinton С. et al., 1991).

В настоящее время с развитием молекулярно-биологичес-1сих технологий доказана роль инфекционных агентов в разви­тии предраковых состояний и рака шейки матки. Эпидемиоло­гические исследования свидетельствуют о том, что основной причиной развития патологических состояний шейки матки является вирус папилломы человека (ВПЧ) 16-го и 18-го типов (Munoz В. et al., 1989). ДНК папилломавируса присутствует в 93-100% образцов цервикального рака и предраковых заболе­ваний. Исследования продемонстрировали тот факт, что гены папилломавируса Е6 и Е7 способны интегрироваться в геном хозяина и что трансформирующие протеины делают их спо­собными к пролиферативным процессам и развитию опухолей.

На сегодняшний день идентифицировано более 100 типов ВПЧ. Только 23 из них являются причиной патологических процессов на шейке матки, и лишь половина из них строго ас­социируется с предраковыми состояниями и инвазивным ра­ком шейки матки. Вирусы папилломы классифицируются на низкоонкогенные, такие как ВПЧ 6 и 11, и высокоонкоген-ные — 16, 18, 31 и 45-й типы, которые определяются в боль­шинстве образцов инвазивного рака шейки матки.

К кофакторам, которые способствуют развитию папилло-мавирусной инфекции (ПВИ), относятся раннее начало поло­вой жизни, беспорядочные половые связи, курение, использо­вание гормональных контрацептивов, иммунодефицитные со­стояния, различные вирусные и бактериально-протозойные ИППП (вирус простого герпеса, хламидиоз, гонорея, трихомо-ниаз, кандидоз, сифилис и др.).

Поскольку вопрос о возможной взаимосвязи гормональных контрацептивов и ВПЧ продолжает оставаться противоречи­вым, в настоящее время во многих странах проводятся иссле­дования, направленные на изучение данной проблемы. В по­следние годы накоплен значительный экспериментальный ма­териал по изучению взаимодействия гормонов и папилломави-Русов человека. Исследование L.Knebel-Doeberitz (1997) пока­зало, что стероидные гормоны влияют на течение папиллома-вирусной инфекции. Считается, что гормоны могут усиливать экспрессию вирусных онкопротеинов Е6 и Е7, которые обес­печивают онкогенную активность папилломавирусов, влияют


0x01 graphic

на апоптоз (программированную клеточную гибель), в част ности за счет ингибирования белка р53, транскрипционную трансактивацию генов, вовлеченную в процесс апоитоза.

Свидетельства активации ВГТЧ в ответ на введение прогес­терона и эстрогенов у мышей in vivo были получены американ­скими исследователями (Michelin D. et al., 1996).

Существует несколько гипотез, согласно которым эстроген-гестагенные препараты могут изменять восприимчивость к ви­русной инфекции. Некоторые исследователи обнаружили уве-личение риска развития НИН в связи с длительностью исполь­зования ОК, объясняя это тем, что гормоны могут стимулиро­вать активность онкопротеинов вируса. Другие авторы считают, что эстрадиол увеличивает транскрипцию ВПЧ.

Представляет интерес исследование J.Monsonego и соавт. (1993), которые определяли концентрацию гормональных ре цепторов в тканях здоровой шейки матки, а также при различ­ной патологии - ЦИН, плоскоклеточном РШМ, папиллома-вирусной инфекции (ПВИ), остроконечных кондиломах. Было обнаружено, что при РШМ имеется очень мало рецепторов, при высоких степенях ЦИН, ПВИ - очень высокий уровень прогестероновых рецепторов, а при кондиломах, вызванных ВПЧ 6-го и 11-го типов, определялось много эстрогеновых рецепторов. Полученные данные позволили авторам предпо­ложить, что прогестерон является кофактором ЦИН.

Таким образом, влияние оральных контрацептивов на эпителий шейки матки недостаточно изучено, а мнения по этому поводу противоречивы. Однако несомненно, что женщинам, использующим гормональную контрацепцию, один раз в год необходимо исследование мазков по Папаниколау (ВОЗ, 2004).


0x01 graphic

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОК

Побочными эффектами принято считать вредные или не­желательные реакции, которые возникают при применении нормальных (терапевтических) доз лекарственных средств, ис­пользуемых для профилактики, диагностики и терапии заболе­ваний или для изменения физиологических функций. Побоч­ный эффект может быть как следствием механизма действия препарата, так и следствием индивидуальной чувствительнос­ти; он может быть опасен или неопасен для организма, незави­симо от причины его возникновения. Побочные эффекты мо­гут исчезать самостоятельно на фоне применения препарата, или после его отмены, или под действием какого-либо лече­ния.

Важно отметить, что побочные эффекты при использова­нии КОК чаще возникают в первые месяцы приема препарата (у 10—40% женщин), в последующем их частота снижается до 5-10%.

Согласно данным современной литературы, риск для здо­ровья женщин от приема КОК в 10 раз ниже такового во время беременности, родов и аборта (Guillebaud J., 2004).

Побочные эффекты КОК принято разделять на клиниче­ские и зависящие от механизма действия.

Клинические побочные эффекты КОК, в свою очередь, подразделяются на общие нарушения и нарушения менстру­ального цикла.

Общие клинические побочные эффекты КОК:

° головная боль;

  • головокружение;

  • нервозность, раздражительность;

  • депрессия;

  • дискомфорт в желудочно-кишечном тракте;

  • тошнота, рвота; метеоризм;

  • дискинезия желчевыводящих протоков, обострение жел-чекаменной болезни;

  • напряжение в молочных железах (мастодиния);

  • артериальная гипертензия;

  • изменение либидо;

  • тромбофлебит;

  • лейкорея;

  • хлоазма;

  • судороги ног;

  • прибавка массы тела;

  • ухудшение переносимости контактных линз;

  • сухость слизистой оболочки влагалища;


0x01 graphic

  • повышение общего коагуляционного потенциала крови;

  • увеличение перехода жидкости из сосудов в межклеточ ное пространство с компенсаторной задержкой в орга­низме натрия и воды;

  • изменение толерантности к глюкозе;

  • гипернатриемия, повышение осмотического давления плазмы крови и, как следствие, увеличение ударного объ ема сердца и сердечного выброса.

Нарушения менструального цикла вследствие приема КОК:

  • межменструальные «мажущие» кровянистые выделения;

  • «прорывные» кровотечения;

  • аменорея во время или после приема КОК.

Сходные симптомы могут развиваться вследствие разных механизмов действия эстрогенов и прогестагенов (табл. 2.7).

Как правило, побочные реакции не являются показанием для прекращения гормональной контрацепции и в большинст­ве случаев самостоятельно исчезают в процессе адаптации, при которой увеличиваются энергетические затраты организма.

Выраженность побочных реакций, а следовательно, и инди­видуальная приемлемость гормонального контрацептива обус-

Таблица 2.7

Классификация побочных эффектов КОК

Эстрогензависимые

Прогестагензависимые

Головная боль

Повышение АД

Раздражительность

Тошнота, рвота

Головокружение

Мастодиния

Хлоазма

Ухудшение состояния варикозных вен

Ухудшение переносимости контактных линз

Увеличение массы тела

Головная боль

Депрессия

Утомляемость

Угревая сыпь

Снижение либидо

Сухость слизистой оболочки влагалища

Ухудшение состояния варикозных вен

Увеличение массы тела

Недостаточный эстрогенный эффект (малые дозы эстрогенов)

Недостаточный прогестагенный эффект (малые дозы прогестагенов)

Головная боль

Депрессия

Раздражительность

Уменьшение размера молочных желез

Снижение либидо

Сухость слизистой оболочки влагалища

Межменструальные кровотечения в начале и

середине цикла

Скудные менструации

Обильные менструации

Межменструальные кровотечения во второй

половине цикла

Задержка менструации


0x01 graphic

повлены не только типом и дозой стероидных компонентов в контрацептиве, но также и исходным состоянием здоровья женщины, использующей этот метод предупреждения бере­менности. Поэтому чрезвычайно актуальным является поиск способов, повышающих адаптивные ретуляторные возмож­ности организма, для профилактики побочных реакций, воз­никающих на фоне применения оральных контрацептивов.

Нами (Прилепская В.Н. и др., 2003) изучено действие пре­парата Магне-В6 на адаптационные эффекты, возникающие у пациенток во время применения низкодозированных КОК. Частота побочных эффектов в первый месяц применения КОК составила 28%. При одновременном применении препарата Магне-В6 побочные эффекты наблюдались лишь у 13% жен­щин.

Таким образом, использование современных низкодозиро­ванных эстроген-гестагенных контрацептивов с одновремен­ным кратковременным применением препарата Магне-В6 (по

  • табл. 3 раза в день в течение 1—2 мес.) может способствовать снижению числа побочных эффектов, возникающих в первые

  • месяца применения гормональных контрацептивов, тем са­мым повышая приемлемость КОК.

Если побочные эффекты сохраняются дольше, чем в тече­ние 3—4 мес. после начала приема и/или усиливаются, то сле­дует сменить или отменить контрацептивный препарат.

Серьезные осложнения при приеме КОК крайне редки. К ним относятся:

  • односторонние болевые ощущения и отек икроножной области;

  • острые болевые ощущения в области грудины;

  • боли в мезогастральной области;

  • сильные длительные головные боли по типу мигрени;

  • затруднение дыхания;

  • коллаптоидные состояния;

  • выпадение полей зрения;

  • обильные высыпания на коже;

  • затруднение речи;

  • желтуха;

  • повышение артериального давления.

Женщинам, у которых в анамнезе имеются мигрени, долж­ны назначаться КОК с наименьшей дозой эстрогенного ком­понента. Врача должно настораживать появление первого при­ступа мигрени на фоне приема КОК, которое обусловлено су­жением мозговых сосудов и является фактором риска развития нарушения мозгового кровообращения и геморрагического инсульта (Luscombe N.C. et al., 1992).


0x01 graphic

К другим серьезным осложнениям относятся тромбозы и тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легоч-1 ной артерии). Для здоровья женщин риск этих осложнений при приеме КОК с дозой этинилэстрадиола 20—30 мкг/сут. значительно ниже, чем при беременности. Тем не менее, нали­чие хотя бы одного фактора риска развития тромбозов (куре­ние, сахарный диабет, высокая степень ожирения, артериаль­ная гипертензия и т.д.) является относительным противопока­занием к приему КОК. Сочетание 2 перечисленных факторов риска (например, курение в возрасте старше 35 лет и экстраге-нитальная патология) и более исключает применение КОК.

Тромбозы и тромбоэмболии как при приеме КОК, так и при беременности могут быть проявлениями скрытых генетичес­ких форм тромбофилии (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина 3, протеинов С и S, антифосфолипидный синдром). В связи с этим следует подчеркнуть, что рутинное определение протром­бина в крови не дает представления о системе гемостаза и не может быть критерием назначения или отмены КОК. При по-| дозрении на наличие латентных форм тромбофилии следует проводить специальное исследование системы гемостаза (см! раздел «Системные эффекты КОК»).

Гепатотоксический эффект при приеме КОК, как правило, проявляется желтухой, кожным зудом, а также изменением лабо­раторных показателей печеночных трансаминаз. Однако это по­бочное действие КОК возникает довольно редко и встречается в одном из 4000 случаев обычно в первые 3—4 месяца приема пре­парата. Предполагают, что причиной этих осложнений может быть недиагностированная патология печени (идиопатическая желтуха, кожный зуд при беременности, наличие хронического персистирующего гепатита), которую необходимо учитывать в процессе консультирования по вопросам назначения КОК.

Следует помнить, что появление даже одного осложнения требует немедленного прекращения приема КОК и тщательно­го обследования пациентки. Даже минимальный риск можно еще в большей степени снизить при соблюдении определен­ных правил: правильном подборе КОК, назначении низко- и микродозированных КОК, обеспечении адекватного наблюде­ния (выявлении факторов риска), измерении АД, цитологи­ческом исследовании мазков с шейки матки и т.д. (см. раздел «Обследование и наблюдение в процессе контрацепции»).

Восстановление фертильности после приема КОК

Важным достоинством КОК является быстрое восстановле­ние фертильности после их отмены. После прекращения при-


0x01 graphic

ема КОК функционирование системы гипоталамус—гипо­физ— яичники (ГГЯ) быстро восстанавливается, и более чем у 90% женщин фертильность восстанавливается через 2—6 мес. после отмены КОК.

Крайне редко после отмены КОК может наблюдаться аме­норея в результате гиперторможения гонадотропной функции гипофиза. Она встречается у 2% женщин репродуктивного воз­раста преимущественно при применении высокодозирован-ных препаратов и продолжительности приема более 6 мес. Аменорея может быть также следствием атрофических, но об­ратимых изменений эндометрия, развивающихся при приеме КОК. Менструация появляется при восстановлении функцио­нального слоя эндометрия самостоятельно или под влиянием терапии эстрогенами.

Схемы применения КОК

Достижения последних лет позволяют осуществлять подбор гормональной контрацепции строго индивидуально с учетом особенностей соматического и гинекологического статуса, данных индивидуального и семейного анамнеза женщины.

Проводится сбор анамнеза, оценка соматического и гинеко­логического статуса и определение категории приемлемости ме­тода КОК для конкретной женщины в соответствии с критери­ями приемлемости ВОЗ (см. Приложение 2). При выборе КОК учитываются его свойства и лечебные эффекты, консультирова­ние должно проводиться квалифицированным специалистом.

В течение 3—4 мес. осуществляется наблюдение за состоя­нием пациентки для оценки переносимости и приемлемости конкретного препарата. При необходимости принимается ре­шение о смене или отмене контрацептива. В дальнейшем сле­дует осуществлять диспансерное наблюдение.

Схемы применения КОК

при регулярном менструальном цикле

1. Прием КОК следует начинать в первые пять дней после начала менструации. Обычно рекомендуют начать прием с 1 -го дня цикла, в этом случае контрацептивный эффект обеспечи­вается в первом же цикле, дополнительных мер предохранения от беременности не требуется. Монофазные КОК начинают принимать с таблетки, соответствующей дню недели, много­фазные — с таблетки с маркировкой «начало приема».

Если 1-я таблетка принята позднее чем через 5 дней от на­чала менструации, то в первом цикле приема КОК требуется Дополнительный метод контрацепции (барьерные методы) сроком на 14 дней.


0x01 graphic

  1. КОК следует принимать ежедневно, в одно и то же время суток в течение 21 дня.

  2. После приема 21 табл., как правило, при традиционной схеме следует сделать 7-дневный перерыв, во время которого наступает менструальноподобная реакция. Прием следующей упаковки КОК следует начать с 8-го дня перерыва. Для надеж-ной контрацепции перерыв между циклами не должен превы­шать 7 дней. В последнее время появились публикации о необ­ходимости сокращения интервала между приемом до 5 дней и приема таблеток без перерыва (пролонгированная контрацеп­ция — см. далее).

Существуют также упаковки КОК с 28 табл., в этом случае последние 7 таблеток не содержат гормонов (плацебо). В таком случае прием КОК производится без перерыва.

Если женщина забыла принять 1 табл.:

  1. Опоздание в приеме таблетки менее 12 ч- принять прея пущенную таблетку и продолжить прием препарата до конца цикла по прежней схеме.

  2. Опоздание в приеме таблетки более 12 ч — принять про­пущенную таблетку и продолжить прием препарата. При про­пуске таблетки в течение первой недели использования следу-; ет дополнительно предохраняться с помощью барьерных мето­дов контрацепции в течение последующих 7 дней. При пропус­ке таблетки на второй неделе необходимости в дополнитель­ных средствах контрацепции нет.

Если женщина забыла принять 2 табл. и более: Принимать по 2 табл. в день и использовать дополнительные методы контрацепции в течение 7 дней. Если начнутся кровя­нистые выделения, следует увеличить количество таблеток до из| прекращения с последующим ежедневным уменьшением и до­вести до одной. Общее число дней приема остается прежним.

Правила назначения КОК в особых случаях

После аборта. Аборт в I и II триместрах, а также септичес­кий аборт относятся к состояниям категории 1 (ограничения в использовании метода нет) для назначения КОК (см. раздел «Контрацепция после аборта»).

После родов. При отсутствии лактации не ранее 6 нед. после родов (см. раздел «Контрацепция после родов»).

Переход с одного КОК на другой и/или влагалищное кольцо, на­кожный пластырь — после 7-дневного перерыва.

Переход с мини-пили на КОК — в первый день менструально-подобной реакции.

Переход с инъекционного препарата на КОК — в день очеред­ной инъекции.


0x01 graphic

Женщинам, принимающим КОК, следует:

  1. Строго соблюдать режим приема препарата — не пропус­кать прием таблеток.

  2. КОК принимать ежедневно в одно и то же время (лучше перед сном).

  3. Знать о возможных побочных эффектах и соответствую­щих правилах поведения в таких ситуациях, т.е. любые жалобы, возникающие при приеме КОК, следует обязательно обсудить с врачом.

  4. При отсутствии менструальноподобной реакции следует продолжить прием таблеток по обычной схеме и обратиться к врачу для исключения беременности. При подтверждении бе­ременности следует немедленно прекратить прием КОК.

  5. Вопросы одновременного применения КОК с другими лекарственными средствами (антибиотики, противосудорожные препараты и т.д.) обсудить с врачом.

  6. При внезапной локализованной сильной головной боли, приступах мигрени, болях за грудиной, остром нарушении зре­ния, затрудненном дыхании, желтухе, повышении АД более 160/100 мм. рт.ст. — сразу же прекратить прием препарата и об­ратиться к врачу.

  7. Уменьшить количество выкуриваемых сигарет или лучше всего отказаться от курения.

  8. Знать о том, что после прекращения приема КОК бере­менность может наступить в первом цикле отмены.


0x01 graphic

ПРОЛОНГИРОВАННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ

Современные эффективные методы контрацепции стал применять лишь в XX в., причем особый прогресс в планиро- вании рождаемости наметился с началом использования болей 30 лет назад комбинированных эстроген-гестагенных перо-ральных контрацептивов (КОК).

По данным ВОЗ, в настоящее время пероральная контра­цепция является наиболее популярным методом планирова­ния семьи во всем мире (Прилепская В.Н., 2005). Большое раз- нообразие современных методов регулирования рождаемости позволяет снизить материнскую смертность и сохранить peпродуктивное здоровье, в первую очередь — за счет отказа oт искусственного аборта как основного и даже единственного способа планирования семьи в прошлом. Однако это не озна чает, что контрацепция достигла совершенства и не нуждается в развитии.

Во второй половине прошлого столетия произошел значи­тельный пересмотр роли женщины в современном обществе и семье. Связанные с этим изменения образа жизни женщины требуют нового подхода к некоторым физиологическим особен­ностям организма, ранее считавшимся нормальными и естест­венными. До конца ХТХ века было принято считать, что pery-лярное кровотечение очищает организм от накопленных в нем «ядов» и «служит средством выведения болезнетворных и в ряде случаев злокачественных соков, сохранение которых казалось бы чрезвычайно вредным» (Vercellini P. et al., 1999). Антрополог B.Strassman, в 1986 г. посетившая Африку для изучения репро­дуктивных биологических характеристик племен, живущих в условиях, приближенных к первобытнообщинному строю, опубликовала данные о том, что женщины, живущие в этих пле- менах, имеют около 100 менструальных кровотечений за всю жизнь, в то время как для жительниц современного индустри­ального общества этот показатель близок к 400. На основе эти наблюдений автор делает выводы о том, что такая увеличенная «менструальная нагрузка» и связанные с этим проблемы не яв­ляются эволюционно необходимыми (Strassman B.I., 1996).

В настоящее время в известной мере можно рассматривать современную женщину с позиции «вчера» и ту же женщину - с позиции «сегодня». С точки зрения акушера-гинеколога «жен­щина вчера» - это, прежде всего, 160 овуляций в течение жиз­ни, раннее вступление в брак и при этом практически отсутст-] вие абортов, более высокая частота беременностей и родов и, как следствие, - длительная, до 3 лет, лактационная аменорея. В то же время «женщине вчера» почти не отводилась роль ни Ш обществе, ни в политике, ни в бизнесе.


0x01 graphic

Рассматривая «женщину сегодня», можно остановиться на нескольких аспектах ее жизни, и в первую очередь на репро­дуктивном анамнезе. У современных женщин имеет место дли­тельный менструальный и овуляторный период — до 450 овуля­ций в течение жизни, и даже введен новый термин — «хрони­ческая овуляция». Предполагается, что такое повышение час­тоты менструаций, сопровождающееся значительными изме­нениями уровней гормонов, позволяет частично объяснить по­вышение частоты развития ряда заболеваний, например эндо-метриоза, анемии, миомы тела матки, рака яичников и эндо­метрия (Wiegratz I., Kuhl H., 2004).

Общеизвестно, что нарушения менструального цикла явля­ются одной из лидирующих причин гинекологической заболе­ваемости в мире (Andrist L.C. et al., 2004). При этом основное лечение на сегодняшний день является симптоматическим и почти никак не влияет на менструальный цикл и его гормо­нальные составляющие.

С целью регуляции и лечения нарушений менструального цикла, снижения числа побочных эффектов, наблюдающихся при традиционном режиме приема пероральных контрацепти­вов, были предложены схемы пролонгированного режима при­ема комбинированных пероральных контрацептивов.

Побочные эффекты являются самой распространенной при­чиной прекращения приема пероральных контрацептивов и наиболее часто встречаются в первые месяцы их применения. К наиболее частым побочным эффектам относятся: тошнота и рвота, нагрубание молочных желез, отеки, головная боль, кро­вотечения «прорыва», «мажущие» кровянистые выделения и ко­лебания настроения. В последние годы установлено, что в боль­шинстве случаев эти побочные реакции проявляются в свобод­ный от приема таблеток семидневный интервал, независимо от состава пероральных контрацептивов (Sulak P. et al., 2002).

Классическая схема применения комбинированных перо­ральных контрацептивов «21/7» была разработана с целью имитации обычного менструального цикла. У женщин, прини­мающих КОК, кровотечения отмены происходят в течение од­ной недели каждые 28 дней. Даже основываясь на позиции, что ежемесячные менструации благоприятны для здоровья, у па­циенток, принимающих контрацептивы в стандартном «21/7» Режиме, с медицинской точки зрения менструация отсутству­ет, но сохраняются симптомы дискомфорта, возможность раз-вития железодефицитной анемии и других состояний, прояв­ляющихся каждый месяц.

Одним из распространенных убеждений, как среди жен­щин, так и среди медицинских работников, является необхо-


0x01 graphic

димость ежемесячных кровотечений для профилактики злока­чественных заболеваний эндометрия. Однако оно не имеет] достаточно оснований в связи с тем, что при менструальном кровотечении удаляется только верхний — функциональный слой эндометрия, тогда как опухоли в большинстве случаев развиваются из более глубокого, базального слоя.

Начиная с 1950-х годов стало известно, что комбинация отно­сительно больших доз пероральных эстрогенов и прогестинов инициирует аменорею и изменения эндометрия, имитирующие ранние стадии беременности. В 1958 г. Kistner пришел к выводу, что подавление менструальных кровотечений и индукция псевдо­беременности в эндометрии может быть терапевтически полез­ной для женщин с эндометриозом. Однако автор использовал до­зировки, воспринимающиеся сегодня как очень высокие: вплоть до 0,6 мг/сут. этинилэстрадиола и 40 мг/сут. норэтинодрела.

Первыми исследованиями схем длительного дозирования стали работы с применением депо-формы медроксипрогесте-рона ацетата. В начале 1960-х годов Csapro выявил, что у бере­менных женщин, получавших высокие дозы медроксипрогес-терона ацетата перед родами, в течение нескольких месяцев после родов отсутствовали овуляция и менструальные кровоте­чения (Diamond М.Р. et al., 1985). На основе этих данных E.M.Coutinho с соавт. разработал противозачаточную схему, включающую инъекции Депо-Проверы 1 раз в 3 мес. (WHO, 1979; WHO, 1983). Опыт использования такой схемы позволил E.M.Coutinho написать философское эссе о том, что сложив­шееся с древности представление о необходимости и полезнос­ти ежемесячных менструаций не подходит для современной эпохи (Coutinho E.M., Segal S J., 1999).

Изучение приемлемости подавления менструаций было на­чато в 1975 г. группой врачей-психиатров Стэнфордского уни­верситета, показавших, что искусственное подавление менстру­аций необходимо включить в список контрацептивных возмож­ностей, выбираемых женщинами (Hencel M.R., Poulan M.L., 2004). Эта работа явилась стимулом для разработки методов пролонгированной контрацепции и показала, что понятия «pe- гулярные» и «нормальные» менструации неоднозначны.

Следующая очень важная работа появилась в 1977 г. Еруппа специалистов Эдинбургского университета изучала новую cxeму пероральной противозачаточной терапии, состоящей из cy- точных доз 0,25 мг линестрола и 0,05 мг этинилэстрадиола. Таблетки принимались в течение 84 дней, а после этого в тече-1 ние 6 дней, свободных от приема препарата, наблюдалось кро­вотечение отмены (Loudon N.B., 1997). Эта схема была названа «эдинбургской трехцикловой» — по названию университета, в


0x01 graphic

котором она была впервые апробирована (Goldzieher J., 2003). Большинство женщин, участвующих в исследовании, отмети­ло благоприятное влияние на организм уменьшения количест­ва менструальных кровотечений. Интересно, что врачебный персонал, участвующий в этом исследовании, менее позитив­но отозвался об этом испытании по сравнению с женщинами, принимавшими препарат.

В настоящее время в мире активно изучается и уже применя­ется в клинической практике режим с большим числом активных таблеток, используемый для отсрочки менструальноподобной ре­акции и устранения симптомов отмены пероральных контрацеп­тивов. С этой целью было разработано несколько схем пролонги­рованного использования пероральных контрацептивов:

  1. Схемы короткого дозирования позволяют увеличить ин­тервал между менструациями и задержать наступление менст­руаций на 1—4 нед.

  2. Схемы длительного дозирования разработаны для отсро­ченного наступления менструаций от 7 нед. до нескольких ме­сяцев, что уменьшает частоту менструальных кровотечений в течение года.

Применение схем короткого дозирования было предложено с целью отсрочки ожидаемых спонтанных менструаций или за­держки кровотечения отмены у женщин, использующих перо-ральные комбинированные контрацептивы. Краткосрочные изменения гормонального профиля проводятся по медицин­ским показаниям, например при необходимости хирургическо­го лечения, а также могут быть связаны с образом жизни жен­щины: спортивные соревнования, командировки, поездки на курорт. Группой британских исследователей была выявлена тенденция к сезонному увеличению потребления контрацепти­вов в летние месяцы и периоды Рождества и Нового года, что, по их мнению, связано с желанием женщин задержать наступ­ление менструаций во время отпуска (Shakespeare J. et al., 2000).

Таким образом, контрацептивные препараты используются не только с целью предупреждения нежелательной беременности или лечения заболеваний, связанных с менструальным циклом, но также как средство выбора образа жизни самими женщинами.

Медицинские показания для применения схем длительного дозирования включают в себя: различные предменструальные и связанные с менструацией патологические нарушения, эндо-метриоз, необходимость уменьшения кровотечений при ане­мии и др. Потребность в надежной контрацепции, длительные спортивные тренировки, особенности профессиональной де­ятельности (актрисы, балерины) составляют группу показаний Для пролонгированной контрацепции, основанных на образе


0x01 graphic

жизни. Очень часто у одной пациентки наблюдается сочетание различных причин для применения такой схемы.

Для использования в схемах длительного дозирования FDA (Комитет по контролю за качеством пищевых и лекарственных продуктов США) осенью 2003 г. зарегистрировал и рекомендо­вал к применению новый комбинированный пероральный кон­трацептивный препарат «Seasonale», рассчитанный на примене­ние в течение 91 дня, из которых в течение 84 дней в непрерыв­ном режиме осуществляется прием таблеток, содержащих ак-тивные вещества (30 мкт этинилэстрадиола и 150 мкг левонор-гестрела), а в последующие 7 дней — таблеток плацебо. При ис­пользовании такой схемы количество менструальноподобных кровотечений составляет 4 (а не 13 стандартных) в течение года.

Однако появление нового препарата было воспринято ме­дицинской общественностью и женщинами неоднозначно (National womens health, 2004). С целью изучения отношения женщин к приему низкодозированных пероральных контра­цептивных препаратов в пролонгированном режиме в течение 9 нед. с последующим недельным перерывом, в сравнении с традиционным «21/7-дневным» режимом, в трех различных клиниках Швеции было проведено рандомизированное иссле­дование с использованием комбинированного перорального контрацептива, в состав которого входили 30 мкг этинилэстра­диола и 150 мкг дезогестрела. В результате проведенного иссле­дования были получены следующие данные: уровни артери­ального давления и гемоглобина в обеих группах оставались прежними. Значимых различий в изменении массы тела в обе­их группах не наблюдалось. В группе женщин с пролонгиро­ванным режимом приема КОК наблюдалась большая частота кровотечений «прорыва» и «мажущих» кровянистых выделе­ний» по сравнению с группой стандартного режима, однако co временем их число значительно уменьшилось: с 24 % в первый цикл приема до 4% к концу исследования. Наиболее частой жалобой при приеме комбинированных пероральных контра­цептивов в группе стандартного режима явилась головная боль, особенно в перерыве между приемом «активных табле­ток»; большее число женщин группы сравнения выбыло из ис-следования из-за головных болей. Частота возникновения го-ловной боли была такой же, как и в других исследованиях (Ramos R. et al., 1989). Следовательно, для женщин, страдаю­щих головной болью в период недельного перерыва в приеме комбинированных пероральных контрацептивов, пролонгиро­ванный режим может стать достойной альтернативой.

Пролонгированный режим может также усовершенствовать схему приема комбинированных пероральных контрацепти-


0x01 graphic

bob, так как уменьшение числа перерывов снижает риск про­пуска таблеток, что в конечном итоге повышает контрацептив­ную эффективность метода.

У женщин с сопутствующими заболеваниями, например с сахарным диабетом, пролонгированный режим способствует снижению колебаний уровня глюкозы в крови (Klein B.E.K. et al., 1990).

При использовании лекарственных средств, взаимодейст­вующих с комбинированными пероральными контрацептива­ми (например, фенитоин), пролонгированный режим может обеспечить более стабильный уровень препарата в крови (Fotherby K., 1990).

Доказано также, что при пролонгированном режиме умень­шаются нежелательные колебания уровней липидов в сыво­ротке крови (Percival-Smith R.K.L. et al., 1989). У женщин со склонностью к анемии пролонгированная контрацепция мо­жет также оказать положительное действие.

В результате проведенных исследований авторами были по­лучены данные о том, что большинство женщин считают про­лонгированный режим контрацепции интересным и важным. Подавляющее число пациенток, ранее использовавших комби­нированные пероральные контрацептивы по обычной схеме, предпочли пролонгированный режим контрацепции.

В исследовании, проведенном N.B.Loundon и соавт. (1997), около 80% женщин одобрили возможность уменьшения числа менструальноподобных реакций и облегчение предменстру­альных и менструальных симптомов. W.Rutter и соавт. (1988), изучавшие «отношение женщин к менструальноподобной ре­акции и их знания и мнения по поводу комбинированных пе-роральных контрацептивов», пришли к выводу, что если разве­ять мифы по поводу негативного влияния комбинированных пероральных контрацептивов, многие женщины предпочли бы их пролонгированный прием.

В 1999 г. в Голландии было проведено исследование, в кото­ром женщин опрашивали на предмет их отношения к частоте менструаций и изменениям, которые они хотели бы внести в их характер (более короткие, менее обильные, менее болезнен­ные или вообще отсутствие менструаций). Исследователи вы­яснили, что более скудные и менее продолжительные менстру­ации предпочли преимущественно девушки в возрасте от 15 до 19 лети 71,5% из 1300 участниц опроса хотели бы внести мини­мум одно изменение в характер менструации. Женщины, пред­почитающие ежемесячную менструацию, составили менее тре­ти опрошенных, 9% хотели бы вообще не менструировать (Sulak P. et al.,2002).


0x01 graphic

В 2002 г. Ассоциацией специалистов по репродукции США (ARHP) и Национальной ассоциацией акушерок и гинеколо­гических сестер был проведен опрос среди участников ежегод-ных встреч, который показал, что 77% уже рекомендовали пa-циенткам пролонгированный режим приема комбинирован­ных пероральных контрацептивов в следующих случаях: эндо-метриоз (83%), просьба пациенток (79%), образ жизни пациен­ток (78%), меноррагия (73%) и дисменорея (73%) (Association of Reproductive Health Professionals, 2003).

Кроме того, Ассоциация специалистов по репродукции США (ARHP) провела опрос женщин по поводу их менструа­ций. 44% опрошенных заявили, что они предпочитают отсутст­вие менструаций. В возрасте 40—49 лет процент таких женщин увеличился до 59. 15% опрошенных уже использовали комби­нированные пероральные контрацептивы, чтобы отложить или подавить менструацию (Association of Reproductive Health Professionals, 2004).

Имеются данные о том, что у большинства женщин, предпо­читающих иметь регулярные кровотечения отмены на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов, ос­новной причиной такого решения был страх развития беремен­ности, бесплодия и побочных эффектов, а также мнение, что менструация — это естественный процесс (Tonkelarr I., Od-dens В., 1999). Кроме того, регулярные менструальноподобные реакции во время приема пероральных контрацептивов позво­ляют женщине убедиться, что беременность у нее не наступила. Несмотря на то что эти кровотечения индуцированные, некото­рые женщины считают их естественным процессом, свидетель­ствующим о сохранении фертильности и здоровья.

Однако показано, что риск наступления беременности мак-симальный при пропуске приема препарата, перед началом приема или после семидневного интервала отмены гормонов (Guillebaud J., 1987). Если интервал отмены пероральных кон-трацептивов составляет более 7 дней, риск развития беремен­ности также увеличивается, а при уменьшении интервала от­мены гормонов — снижается. Подавляющее действие гормо­нов, входящих в состав пероральных контрацептивов, зависит от сроков их действия и достигает максимума в конце цикла лечения. В течение семидневного интервала система отрица­тельной обратной связи перестает действовать и уровень естес­твенных гонадотропинов повышается, вызывая рост фоллику­лов в яичниках, о котором свидетельствует повышение уровня эстрадиола. Показано, что при использовании низкодозиро-ванных схем приема пероральных контрацептивов укорочение интервала отмены гормонов до 5 дней увеличивает степень по-


0x01 graphic

давления гонадотропинов и снижает вероятность активации яичников (WHO, 1983; Eraser I.S. et al., 1983; Kuhl H. et al., 1988). Чем меньше количество дней отмены гормонов, тем бо­лее выраженным оказывается это действие. Его наблюдали да­же при использовании ультранизких доз пероральных контра­цептивов (этинилэстрадиола 15 мкг и гестодена 60 мкг) после уменьшения продолжительности интервала отмены гормонов до 4 дней (Sullivan H. et al., 1999). Таким образом, представля­ется весьма вероятным, что при полном отказе от интервала отмены гормонов между приемом 2 упаковок пероральных контрацептивов эффективность контрацепции увеличится.

Хорошо известно, что одновременный прием КОК и неко­торых препаратов может снижать эффективность контрацеп­тивного действия пероральных контрацептивов. Нарушение активности контрацептивных стероидов может происходить по двум механизмам. Некоторые препараты, например барби­тураты или рифампицин, могут индуцировать цитохром Р450 (CYR)-зависимые ферменты, участвующие в метаболизме эти­нилэстрадиола и прогестагенов. При этом скорость инактива­ции стероидов может усиливаться, а их уровень в сыворотке крови снижаться. Ряд антибиотиков может влиять на кишеч-но-печеночный обмен этинилэстрадиола, разрушая флору ки­шечника, гидролизующую конъюгаты этинилэстрадиола, что способствует реабсорбции свободного этинилэстрадиола (BackDJ.etal., 1981; D'Arcy RE, 1986; Back D.J., Orme M.L.E., 1990; Diamond M.P. et al., 1985). Поскольку сокращение интер­вала отмены до 4 дней вызывает значительное подавление со­зревания фолликулов при приеме даже ультранизких доз перо­ральных контрацептивов, содержащих всего 15 мкг этинилэст­радиола (Sullivan H. et al., 1999), больным, получающим тера­пию препаратами, влияющими на эффективность стероидов, можно рекомендовать полное исключение интервалов отмены гормональных контрацептивов. Уровни этинилэстрадиола во время лечения ультранизкими дозами пероральных контра­цептивов составляют половину от уровней, наблюдаемых при приеме пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг эти­нилэстрадиола. Как и в случае индукции ферментов (напри­мер, рифампицином, фентаином), средняя степень снижения Уровня этинилэстрадиола и прогестагенов в сыворотке не пре­вышает 50% (Park В.К. et al., 1996), и схема приема перораль­ных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола, с продленным циклом обеспечивает достаточное контрацептив­ное действие, вероятно более значительное, чем при обычной схеме приема высокодозированных пероральных контрацеп­тивов. Следовательно, этой группе пациенток следует реко-


0x01 graphic

мендовать непрерывный режим приема пероральных контра­цептивов, без интервала отмены гормонов, а не повышение ежедневной дозы в рамках обычных циклов приема перораль­ных контрацептивов (Birkhauser M. et al., 2000).

Применение схем пролонгированной контрацепции с лечебной целью

Эндометриоз

Эндометриоз проявляется болями в области малого таза, менометроррагией, дисменореей, диспареунией, бесплодием. Клинические проявления при эндометриозе во многом зави­сят от уровня эстрогенов, поэтому подавление выработки сте-роидов яичниками приводит к уменьшению выраженности симптомов. В эндометриоидной ткани снижена экспрессия, 17р-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, преобразующей эстрадиол в эстрон, но не участвующей в метаболизме этинил-эстрадиола (Guillebaud J., 1987).

Подавление синтеза эстрогенов в яичниках под действием пероральных контрацептивов может снижать в тканях эстроген-ное влияние, поскольку этинилэстрадиол стимулирует проли­ферацию слабее, чем эстрадиол (Wiegratz L., Kuhl H., 2004). Не­прерывное лечение комбинированным препаратом, содержа­щим 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, при реци­дивирующих болях в области таза, после хирургического лече-ния эндометриоза, сопровождавшегося клиническими проявле­ниями, приводило к значительному снижению выраженности дисменореи (Wiegratz L. et al., 2004), диспареунии, а также к по-вышению качества жизни и степени сексуальной удовлетворен­ности пациенток. Предполагают, что прогрессирование эндо­метриоза на фоне терапии пероральными контрацептивами пo-давляется, но после прекращения лечения его клинические про­явления могут рецидивировать (Park В.К. et al., 1996). Поэтому непрерывные схемы с продленным циклом приема перораль­ных контрацептивов при эндометриозе представляются весьма перспективными и интересными для дальнейшего изучения.

Лейомиома матки

У многих больных лейомиома матки не сопровождается клиническими симптомами, но в части случаев она может сот провождаться болями и меннорагиями. Показано, что во вре­мя приема пероральных контрацептивов риск развития лейо-миом матки снижается; эти данные были подтверждены pe-зультатами ультразвукового исследования и результатами гис­терэктомии (Marshall L.M. et al., 1997). При лейомиомах матки


0x01 graphic

лечение пероральными контрацептивами не оказывало статис­тически значимого влияния на размер или объем полости мат­ки, но снижало продолжительность менструальных кровотече­ний и повышало показатель гематокрита (Friedman A.J., Tho­mas P.P., 1995). Однако для оценки эффективности и безопас­ности непрерывного приема пероральных контрацептивов при лейомиомах матки необходимо проведение проспективных рандомизированных клинических исследований.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)

При СПКЯ непрерывное лечение монофазными перораль­ными контрацептивами вызывает более выраженное подавле­ние выработки андрогенов в яичниках, чем стандартные схемы лечения, и благодаря этому может оказывать при заболевани­ях, связанных с гиперпродукцией андрогенов, более выражен­ный терапевтический эффект (Ruchhoft E. et al., 1996). Во вре­мя приема пероральных контрацептивов по обычным схемам синтез андрогенов во время интервалов отмены может вновь повышаться (Kuhl H. et al., 1985; Kistner R.W., 1956).

В небольшом исследовании больных с СПКЯ было показа­но, что обычная схема комбинированного лечения этинилэст-радиолом по 30 мкг и дезогестрелом по 150 мкг приводила к статистически значимому снижению уровней Л Г и тестостеро­на, исчезавшему во время интервалов отмены гормонов. В от­личие от этого, непрерывный прием в течение 3 мес. без 7-дневных перерывов вызывал выраженное и стойкое сниже­ние ЛГ и тестостерона. Это влияние было сопоставлено с ре­зультатами ежемесячного введения депонированных агонис-тов ГнРГ (Ruchhoft E. et al., 1996). Хотя пероральные контра­цептивы считают традиционным методом длительной терапии СПКЯ, данных об индуцируемых ими опасностях для здоровья пациенток все еще недостаточно. Требуется проведение допол­нительных исследований для оценки длительного влияния пе­роральных контрацептивов на обмен веществ, учитывая воз­можность сочетания СПКЯ с различными факторами риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Недостаток железа и железодефицитная анемия Недостаток железа выявляется почти у 10% молодых жен­щин, а железодефицитная анемия у 2,2%, причем доля женщин с недостатком железа коррелирует с выраженностью и продолжи­тельностью менструаций (Milman N. et al., 1998). Как при недо­статке железа, так и при железодефицитной анемии, снижение частоты и интенсивности менструаций или кровотечений «отме­ны» может улучшить общее клиническое состояние пациенток.


0x01 graphic

Поэтому при патологических маточных кровотечениях после ис­ключения органических причин заболевания могут быть реко­мендованы схемы с продленным циклом применения перораль-ных контрацептивов (Chuong C.J., Brenner P.F. et al., 1996).

Предменструальный синдром и дисменорея Почти 30% фертильных женщин предъявляют жалобы на бо­ли внизу живота и в молочных железах, отечность, депрессив­ные состояния, повышенную раздражительность, проявляющи­еся в полной мере во вторую фазу менструального цикла и исче­зающих в течение менструации (Svemdottir H., Backstrom T.J 2000). Во время применения пероральных контрацептивов в со­ответствии со стандартной схемой «21/7» клинические проявле­ния развиваются чаще во время 7-дневных интервалов отмены гормонов, чем в течение 21-дневных циклов приема гормональ­ных препаратов (Oinonen K.A., Mazmanian D., 2002). В ряде ис­следований показано, что непрерывное и равномерное влияние половых стероидов приводит к уменьшению клинических про­явлений, вызванных отменой КОК: 74% женщин отметили уменьшение симптомов, связанных с отменой гормонов. Рас­ширенную схему приема пероральных контрацептивов продол­жила в течение 5 лет почти половина женщин, и большинство из них отмечали снижение исходно существовавших клинических проявлений менструального цикла, а также значительное улуч-; шение качества жизни (Sulak P. et al., 1996; Sulak P. et al., 1997).

Влияние на эндометрий

В большом количестве исследований было показано, что правильное применение комбинированных пероральных кон­трацептивов снижает частоту развития гиперплазии и рака эн­дометрия на 50—60% и что защитное влияние коррелирует с продолжительностью лечения (Stanford J.L. et al., 1993). Непре­рывное лечение пероральными контрацептивами, вызываю­щее постоянное и значительное подавление выработки эстро­генов яичниками, усиливает подавляющее действие прогеста-генного компонента на эндометрий. При непрерывной тера­пии этинилэстрадиолом по 20 мкг и левоноргестрелом по 100 мкг, проводимой в течение 336 дней, при гистологическом исследовании биоптатов эндометрия 8 женщин у 7 из них вы­явили отсутствие пролиферативной активности или атрофию эндометрия (Miller L., Hughes J.P., 2003).

Влияние на фертильность

Хотя значительное подавление активности яичников, вызы­ваемое пероральными контрацептивами, может во многих слу-|


0x01 graphic

чаях приводить к аменорее, гипоэстрогения не развивается, по­скольку снижение уровня эстрадиола компенсируется наличием экзогенного эстрадиола. Существующие к настоящему моменту данные позволяют утверждать, что длительное применение пе-роральных контрацептивов по его завершении не оказывает не­благоприятного влияния на фертильность (Farrow A. et al, 2002).

Риск, связанный с длительным применением препарата

Несмотря на то что врачи уже много лет эмпирически при­меняют циклы продленной терапии пероральными контрацеп­тивами для отсрочки менструации, данные по отдаленному риску этой схемы лечения отсутствуют. Риск развития рака или сердечно-сосудистых заболеваний у молодых женщин можно оценить только после проведения курсов лечения у большого количества пацинток в течение достаточно длительного пери­ода времени. Однако в исследовании «Million Women Study» различия между схемами с последовательным и непрерывным назначением эстрогенов и прогестерона в отношении риска развития рака молочной железы выявлено не было (Million Women Study Collaborators, 2003). С другой стороны, защитное действие пероральных контрацептивов в отношении доброка­чественных заболеваний молочной железы коррелирует с про­должительностью лечения и активностью прогестагена (Bunion L.A. et al., 1981). Остается также нерешенным вопрос о вероятности развития тромбоэмболических заболеваний, ко­торая при приеме пероральных контрацептивов увеличивается 3—5 раз (Bloemenkamp K.W.M. et al., 2000). Этот риск оказыва­ется наиболее высоким в течение первых шести циклов тера­пии, что обусловлено влиянием предрасположенности к этому заболеванию, а продолжительность лечения играет менее зна­чимую роль (Bloemenkamp K.W.M. et al., 1999). Учитывая, что абсолютное количество женщин, страдающих венозной тром-боэмболической болезнью в молодом возрасте, очень невелико (по данным Rosendaal E, 1997 — 1—2 женщины на 10 000 жен­щин в год), для выявления различий в повышении риска меж­ду традиционными и продленными схемами назначения перо­ральных контрацептивов потребуется значительное время.

Известно, что метаболические влияния пероральных конт­рацептивов в значительной мере зависят от состава препарата и что различные показатели формулы крови могут при этом как повышаться, так и снижаться. При традиционной схеме лечения эти изменения оказываются в значительной степени обратимыми в течение интервала отмены гормонов, продолжа­ющегося в течение 7 дней (Kuhl H. et al., 1988; Jung-Hoff-


0x01 graphic

mann C. et al., 1998). В перспективе необходимо будет оценить, достигается ли стабильный уровень этих показателей при не­прерывной терапии или при схемах с продленным циклом и через какой период времени это происходит.

Основные побочные эффекты, обусловленные пролонгированным режимом приема пероральных контрацептивов

В некоторых исследованиях схем с продленным циклом вы­явлена высокая частота отказа от лечения в связи с наличием не-регулярных маточных кровотечений и «мажущих» кровянистых выделений (Parazzini F. et al., 1994); поэтому необходимо оце­нить влияние на эти симптомы различных составов перораль­ных гормональных контрацептивов. В то же время в некоторых исследованиях показано, что многие женщины согласны на воз­никновение этих побочных реакций при условии исчезновения проблем, связанных с менструацией и/или эндометриозом, а также уменьшения количества менструальных кровотечений в год. (Vercellini P. et al, 1999; Back D J., Orme M.L.E., 1990).

Данные клинических испытаний по сопоставлению побоч­ных эффектов традиционно применяемых схем приема перо­ральных контрацептивов и пролонгированного режима, в ко­торых использовали одни и те же препараты, не выявили раз­личий по частоте и характеру развивающихся побочных эф­фектов, например болезненности в молочных железах, тошно­ты, тревожности, изменения массы тела.

Таким образом, в последние десятилетия наблюдаются не­сколько основных тенденций в развитии контрацепции: совер­шенствование химического состава комбинированных контра­цептивов, направленное на создание новых прогестагенных компонентов; разработка и внедрение новых путей поступле­ния компонентов препарата в организм женщины (таких как внутриматочная рилизинг-система, влагалищное контрацеп­тивное кольцо и трансдермальная рилизинг-система), а также модернизация схем применения уже существующих комбини­рованных пероральных контрацептивов. Применение схем с продленным режимом приема пероральных контрацептивов значительно подавляет функцию яичников, что позволяет уве­личить эффективность контрацепции, снижая вероятность на­ступления нежелательной беременности при случайном про­пуске таблеток. Кроме того, схемы пролонгированного приме­нения могут явиться терапией выбора при одновременном на­значении с препаратами, влияющими на эффективность перо­ральных контрацептивов. Частота и обильность менструаций при данном способе применения КОК значительно снижают-


0x01 graphic

ся, появляется возможность предотвратить развитие клини­ческих симптомов, связанных как с самим менструальным циклом, так и с периодами отмены препаратов.

Изменения, произошедшие за последние десятилетия

XX века в репродуктивном анамнезе, заболеваемости и соци­
альном статусе женщины, диктуют врачам необходимость вы­
являть желания пациенток в отношении частоты менструаль­
ных кровотечений, а также наличия кровотечений отмены
и/или мажущих кровянистых выделений. Способность регули­
ровать эти процессы является еще одним шагом к автономии
женщин. Некоторые авторы называют медикаментозную аме­
норею «менструальной нирваной» (Edelman A., 2002).

Существующие данные свидетельствуют, что большинство женщин предпочитают схемы с продленным циклом, несмот­ря на увеличивающуюся частоту нерегулярных кровянистых выделений, поскольку снижение частоты менструаций и кли­нических проявлений предменструального синдрома позволя­ют повысить качество жизни. «Месячные циклы должны быть выбором женщины, а не бедствием» (Blanchard К., 2003).

Активное изучение и применение схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов позволит врачам

XXI века использовать контрацептивные препараты не только
с целью контрацепции или лечения ряда гинекологических за­
болеваний, но также уделять большее внимание субъективным
ощущениям женщин в отношении своего здоровья и улучше­
нию качества жизни.

Таким образом, на сегодняшний день тенденция к примене­нию лекарственных препаратов не только с лечебной целью, но и с позиций выбора образа жизни вызвана совместным решени­ем пациента и врача. Однако для широкого внедрения в клини­ческую практику схем пролонгированного применения перо­ральных контрацептивов требуется дальнейшее проведение ис­следований относительно влияния схем приема пероральных контрацептивов в пролонгированном режиме на общее состоя­ние пациенток, менструальный цикл и его нарушения (дисмено-рея, гиперполименорея), изменения в системе гемостаза, липид-ного спектра крови, на последующее восстановление фертиль-ности после прекращения использования препарата. Сущест­венную роль во внедрении схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов в клиническую практику будет иг­рать изучение отношения самих женщин и медицинских работ­ников к данному вопросу. В то же время необходимо помнить, что пролонгированная контрацепция показана не всем женщи­нам, а перед ее назначением и в процессе ее применения требу­ется тщательный контроль и динамическое наблюдение.


0x01 graphic

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТОЛЬКО ПРОГЕСТАГЕН (ЧИСТО ПРОГЕСТИНОВЫЕ ТАБЛЕТКИ, ИЛИ МИНИ-ПИЛИ)

Чисто прогестиновые контрацептивы — один из видов гор­мональной контрацепции, который был создан в связи с необ­ходимостью исключить эстрогеннный компонент, обусловли­вающий большинство метаболических нарушений: гипертен-зию и, особенно, тромбоэмболические состояния. К чисто прогестиновым методам контрацепции относятся:

  • пероральные контрацептивы, содержащие только прогес-таген (чисто прогестиновые таблетки, или мини-пили);

  • инъекционные гестагены (Депо-Провера);

  • подкожные имплантаты (Норплант, Импланон);

  • внутриматочная гормональная система (Мирена).

Все эти контрацептивы различаются по способу введения препарата в организм женщины.

В этой главе будут представлены сведения только о перо-ральных гестагенных контрацептивах — чисто прогестиновых таблетках (ЧПТ). Современные ЧПТ содержат 0,03—0,5 мг (30—500 мкг) прогестина, что составляет 1/10—1/2 (15—30%) его доли, входящей в состав комбинированных оральных кон­трацептивов. К ним относятся:

  • Эксклютон — 500 мкг линестренола;

  • Микролют — 30 мкг левоноргестрела;

  • Чарозетта — 75 мкг дезогестрела.

Механизм действия прогестагенов

1. Повышение вязкости цервикальной слизи.
Прогестагены уменьшают объем крипт, сгущают церви-

кальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты в сли­зи, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикаль-ный канал, препятствуя тем самым проникновению спермато­зоидов и некоторых микроорганизмов в цервикальный канал, матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и ле­чебный эффект прогестагенов при воспалительных заболева­ниях органов малого таза.

  1. Снижение сократительной активности маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбуди­мости мышечной клетки.

  2. Специфическое действие на эндометрий.

Прогестагены подавляют митотическую активность эндо­метрия, вызывая его преждевременную секреторную транс­формацию, а при длительном использовании в условиях ано-вуляции — гипотрофию и атрофию эндометрия, что препятст­вует имплантации оплодотворенной яйцеклетки.


0x01 graphic

Механизм действия на эндометрий обуславливает как кон­трацептивную эффективность, так и лечебный эффект и зави­сит от дозы прогестагена, его вида и сродства к рецепторам прогестерона.

4. Ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза (особенно лютеинизирующего) и, как следствие, торможение овуляции (зависит от дозы гестагенов в таблетке).

Схема применения

ЧПТ принимаются в постоянном режиме, начиная с 1-го дня менструального цикла ежедневно без перерыва на менст­руацию. Время приема не играет роли, однако последующий прием препарата следует производить в один и тот же выбран­ный час, так как период полувыведения препарата составляет 22-24 ч. Контрацептивный эффект в полном объеме проявля­ется через 48 ч. Поэтому необходимо применять дополнитель­ные меры защиты в этот период. В случае пропуска препарата или приеме таблетки позже чем через 24 ч забытую таблетку следует принять как можно скорее и в дальнейшем придержи­ваться схемы приема таблеток, в то же время используя другие виды контрацепции первые 48 часов.

Исключение составляет Чарозетта. В состав этих чисто про-гестиновых таблеток входит 75 мкг дезогестрела, что позволяет у 97% женщин подавить овуляцию, а период полувыведения составляет 36 ч, как у КОК.

При переходе с КОК на ЧПТ прием последних должен начи­наться на следующий же день после окончания использования КОК. Никаких дополнительных мер предосторожности не тре­буется.

После аборта прием таблеток необходимо начинать сразу же, желательно в день аборта.

Чисто прогестиновые таблетки, как и любой другой метод контрацепции, имеют показания и противопоказания, пре­имущества и недостатки.

Гестагенные методы контрацепции, так же как и комбини­рованные эстроген-гестагенные контрацептивы, имеют проти­вопоказания для использования. Существует мнение, что абсо­лютные противопоказания для использования чисто прогести-новых и комбинированных гормональных контрацептивов одинаковы. Однако гестагенные контрацептивы не влияют на АД, показатели свертываемости крови, следовательно, не вы­зывают развития тромбоза, незначительно влияют на обмен липидов и функцию печени. Поэтому медицинские противо­показания к применению контрацептивов, содержащих только


0x01 graphic

гестагены, следует рассматривать отдельно от противопоказа­ний к применению КОК.

Противопоказания к использованию гестагенсодержащих контрацептивов

1. Подтвержденная и предполагаемая беременность.
Гестагенные контрацептивы не должны использоваться во

время беременности. Современные данные доказывают, что низкая доза прогестина в инъекциях, имплантатах, таблетках и прогестиновых ВМС не способствует значительному увеличе­нию риска врожденных пороков развития, самопроизвольного выкидыша или мертворождений. Однако, несмотря на низкую дозу прогестина, лучше избегать приема этих препаратов на ранних сроках беременности.

2. Заболевания печени с нарушением ее функции.

Не существует доказательств, что гестагенные контрацеп-тивы вызывают заболевания печени и желчевыводящих пy-тей. Однако нарушение печеночных функций может затруд­нить метаболизм ЧПТ. Поэтому не рекомендуется использо­вать ЧПТ при активном вирусном гепатите, доброкачествен­ных и злокачественных опухолях печени, тяжелом некомпен­сированном циррозе и одновременном приеме препаратов, оказывающих влияние на ее ферментативную функцию (ри-фампицин, фенитоин, карбамазепин, барбитураты, топира-мат и др).

3. Поражения мозговых и коронарных артерий.
Теоретически ЧПТ могут оказывать влияние на липидный

спектр крови, тем самым способствовать возникновению и. прогрессированию атеросклероза, а значит, и возникновению инфарктов миокарда и инсультов. Также не показано их при­менение при ишемической болезни сердца в анамнезе или в настоящий момент.

Не рекомендуется использование ЧПТ женщинам с тром­бофлебитом в настоящий момент.

4. Злокачественные опухоли репродуктивной системы (по­
ловых органов, молочной железы и др.).

Не существует доказательств, что низкие дозы прогестина могут вызвать рак молочной железы. Тем не менее, рак молоч­ной железы является гормональнозависимой опухолью. Паци­енткам с уплотнениями в молочной железе необходимо пред­варительное обследование у маммолога или онколога. Для женщин с раком молочной железы в настоящем или прошлом (в течение последних 5 лет) чисто прогестиновые контрацепти­вы использовать не рекомендуется. Использование данного метода контрацепции у женщин с доброкачественными забо-


0x01 graphic

даваниями молочных желез или с семейным анамнезом рака молочной железы не противопоказано.

5. Кровотечения из половых путей неясной этиологии.

Использование чисто прогестиновых контрацептивов не только не вызывает ухудшения заболеваний, симптомом кото­рых являются кровянистые выделения из половых путей (угро­за преждевременного прерывания маточной беременности, эк­топическая беременность, цервицит, онкологические заболе­вания половых органов и др.), а часто предотвращает их разви­тие. Однако ЧПТ могут вызывать нарушение менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений, что может привести к запоздалой диагностике заболеваний, имеющих такую же симптоматику. В связи с вышесказанным, данный метод контрацепции при кровотечениях неясной этиологии использовать не рекоменду­ется.

К относительным противопоказаниям относятся функцио­нальные кисты яичников, так как при применении гестаген-ных контрацептивов отмечена высокая частота их возникнове­ния.

Это же относится и к внематочной беременности в анамне­зе, так как гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по тру­бам и возникновение повторной внематочной беременности не исключается.

Преимущества

  1. Отсутствие эстрогензависимых побочных реакций.

  2. Лучшая переносимость.

  3. Возможность применения во время лактации. ЧПТ могут быть использованы при грудном вскармливании, так как не влияют на количество и качество материнского молока и на продолжительность лактации. Имеются данные, что препара­ты, содержащие только гестаген, даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 нед. после родов (ВОЗ, 2004).

  4. Меньшее, по сравнению с комбинированными эстроген-гестагенными контрацептивами, системное влияние на орга­низм.

  5. Прогестагены оказывают незначительное влияние на уг­леводный, жировой и белковый обмен, артериальное давление.

  6. Выраженный лечебный и защитный эффект при альго-дисменорее, овуляторных болях, воспалительных заболевани­ях органов малого таза, анемии, фиброзно-кистозной мастопа­тии, генитальном эндометриозе.


0x01 graphic

  1. Прогестагены могут применяться у женщин с экстраге-нитальной патологией (пороки сердца, сахарный диабет бея сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, гипер-тензия, мигрень), а также у курящих женщин старше 35 лет.

  2. Возможность немедленной отмены препарата.

Недостатки

  1. ЧПТ, за исключением Чарозетты, имеют менее выражен­ную эффективность по сравнению с КОК.

  2. Высокая частота нарушений менструального цикла.

  3. Ежегодный контроль за приемом таблеток.

Побочные эффекты

Наиболее частым побочным эффектом гестагенных контра­цептивов является нарушение менструального цикла:

  • межменст­руальные кровянистые выделения,

  • укорочение менструально­го цикла,

  • олигоменорея,

  • менометроррагия.

Возможно возник­новение нескольких типов таких нарушений одновременно.

По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов частота межменструальных кровянистых вы-делений уменьшается, и через 3—6 мес. они обычно прекраща­ются.

Случаи тяжелых маточных кровотечений, требующих тера­певтического вмешательства, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или кюретажа полости матки возникает редко. При применении гестагенов может также развиваться аменорея. Женщины, использующие гестагенные методы кон­трацепции, должны быть готовы к тому, что в первые 6 месяцев применения препарата у них могут наблюдаться нерегулярные кровянистые выделения, а затем, в последующие 6 месяцев и далее, редкие кровотечения или аменорея.

Нарушения менструального цикла в виде мажущего харак­тера межменструальных кровянистых выделений и ацикличес­ких кровотечений у женщин, использующих чисто прогестиновые таблетки, наблюдаются в 15—20% случаев. Аменорея на­блюдается крайне редко.

Некоторые женщины, принимающие контрацептивы, со­держащие только гестаген, не могут привыкнуть к нарушениям менструального цикла, несмотря на разъяснения, даваемые им при консультировании. В связи с этим можно использовать различные подходы для уменьшения кровотечений. При отсут­ствии противопоказаний к применению эстрогенов назнача­ются комбинированные пероральные контрацептивы или эст­рогены в малой дозе в течение 1—3 нед., что в большинстве слу-


0x01 graphic

чаев временно уменьшает или вообще прекращает кровотече­ние. Не рекомендуется назначать КОК для того, чтобы вызвать кровотечение в случае аменореи, возникшей в результате ис­пользования чисто прогестиновых контрацептивов. Эффек­тивность гестагенной контрацепции повышает правильное консультирование.

Редко могут отмечаться такие побочные эффекты как:

  • повышение аппетита;

  • изменение массы тела;

  • снижение либидо;

  • депрессия;

  • тошнота;

  • рвота;

  • головные боли;

  • нагрубание молочных желез;

  • акне.

Большинство побочных эффектов, включая и появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют ника­кой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинять беспокойство.

Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются вышепе­речисленные реакции. Однако чем меньше доза гестагена, тем меньше и эффективность данного метода контрацепции.

Контрацептивная эффективность

Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в больших дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено прежде всего подавлением овуляции, вследствие чего происходят изменения со стороны эндометрия, церви-кальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микро­дозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у боль­шинства женщин, но без подавления овуляции, а благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной сли­зи и тормозить секреторные изменения эндометрия. Ановуля-Ция наблюдается только у 25—40% женщин при использовании Микролюта и Эксклютона, а при использовании Чарозетты — У 97%. Этим объясняется невысокий эффект малых доз прогес-тагенов. Контрацептивная эффективность мини-пилей со­ставляет от 0,14 до 10 беременностей на 100 женщин в течение 1 года.

Причинами низкой эффективности ЧПТ, кроме того, явля­ются нерегулярный их прием, развитие рвоты и диареи в тече­ние 2—4 ч после приема таблетки, одновременный прием дру­гих лекарственных средств (антибиотиков, транквилизаторов, снотворных, активированного угля, противосудорожных и


0x01 graphic

пртивотуберкулезных) и переход на различные низкокалорий­ные и вегетарианские диеты.

Возможное системное влияние на организм

Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях ор­ганизма женщины, в частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, матке, клетках цервикального канала, мочевого пузыря, тканях молочной железы и др. Именно с этим связано как контрацептивное действие про-гестагенов, так и их возможное системное влияние на орга­низм.

Прогестагены обладают способностью влиять на нейрогор-моны и нейропептиды, содержащиеся в мозге, путем связыва­ния с рецепторами прогестерона в ЦНС.

Нормальное функционирование гипоталамической облас­ти и других отделов головного мозга характеризуется опреде­ленным соотношением дофамина, серотонина и ацетилхоли-на. Именно в гипоталамической области мозга сосредоточены центральные стероидочувствительные системы (рецепторы), участвующие в механизме обратной связи.

Настроение, сексуальное поведение, питание, болевые ощущения и состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы регулируются Р-эндорфинами, вырабатываемыми ги­поталамусом.

Применение прогестерона, ципротерона, норэтистерона и норгестимата увеличивает уровень Р-эндорфинов. Медро-ксипрогестерон и дезогестрел этой способностью не обладают. Андрогены снижают уровень р-эндорфинов (Genazzani A.R. el al., 1992).

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) играет важную роль в активности дофаминергических систем. В гипоталамической области, в частности в аденогипофизе, изменение концентра­ции одного медиатора влечет за собой сдвиги в концентрации других медиаторов. ГАМК — естественный медиатор мозговой ткани. Наибольшее ее количество отмечается в сером веществе мозга, в гипоталамической области, наименьшее — в спинном мозге, только следы - в других органах и тканях. Снижение уровня ГАМК в мозговой ткани у животных ведет к появлению феномена манежного бега и судорог. Повышение уровня ГАМК сопровождается атаксией, понижением двигательной активности, повышением судорожного порога.

Прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами ГАМК и оказывают психотропное действие на организм жен­щины, поэтому их применяют для лечения некоторых форм депрессии, агрессии, мигрени, эмоциональной возбудимос-


0x01 graphic

ти Прогестерон может оказывать гипнотический эффект, ко­торый используется для лечения предменструального синдро­ма и психологического стресса. При значительном увеличе­нии концентрации прогестерона может наблюдаться сонли­вость.

В последнее время исследователей всего мира интересует вопрос о влиянии стероидов на ткань молочной железы. Мам-марный цикл существенно отличается от эндометриального. Хотя изменения в молочных железах происходят в течение цикла, однако пролиферативная и секреторная фазы не соот­ветствуют эстрогенной и гестагенной активности, как в эндо­метрии. Наоборот, пик пролиферации тканей молочной желе­зы наблюдается тогда, когда пролиферативный эффект в эндо­метрии минимален — когда имеется максимальная концентра­ция эндогенного прогестерона.

Эффект прогестагенов в отношении развития рака молоч­ных желез до сих пор неясен; in vivo прогестагены в физиоло­гических концентрациях одновременно оказывают как инги-бирующий, так и активирующий эффект на пролиферацию клеток молочной железы. Прогестагены снижают концентра­цию рецепторов к эстрогенам в тканях молочной железы, ак­тивность 17р-оксистероиддегидрогеназы, которая способст­вует превращению неактивного эстрогена в активный, и кон­центрацию эстрадиола в тканях молочной железы. Прогеста­гены вызывают пролиферацию эпителиальных клеток и сти­мулируют как апоптоз, так и митоз. Во II фазе цикла объем ядер эпителиальных клеток больше, чем в пролиферативной фазе, и усиление митотической активности наблюдается толь­ко в секреторной фазе. Индекс апоптоза увеличивается во II фазу цикла и компенсируется увеличением индекса митоза в эту же фазу. В случае отсутствия этого балансирующего ме­ханизма молочная железа была бы увеличена в объеме вплоть до менопаузы. Прогестагены оказывают наиболее выраженное пролиферативное действие на молочные железы нерожавших женщин.

Весьма важным является влияние прогестагенов на костную систему женщины. Они стимулируют специфические рецепто­ры остеобластов, блокируют рецепторы к глюкокортикоидам, снижают ингибирующий эффект глюкокортикоидов на остео-синтез, оказывают антирезорбтивное действие.

Как и все стероиды, прогестагены влияют на метаболичес­кие процессы. Однако это влияние минимально. В частности, прогестагены в больших дозах могут оказывать влияние на уг­леводный обмен, снижая толерантность к глюкозе и повышая Концентрацию инсулина в крови. Имеется зависимость между


0x01 graphic

химической структурой прогестагена и влиянием на обмен глюкозы и инсулина.

Следует отметить, что влияние прогестагенов на углеводный обмен зависит не только от их химической структуры, но и от вида животных, на которых проводится исследование. В опы-тах на обезьянах показано, что применение прогестерона и нe-которых синтетических прогестинов приводит к повышению уровня инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы, причем толерантность к глюкозе не нарушается. По мнению исследователей, прогестерон вызывает образование метаболи­чески неактивных форм инсулина. При введении экзогенного инсулина снижение содержания глюкозы в крови происходит медленнее на фоне приема прогестерона. Это свидетельствует об уменьшении скорости утилизации глюкозы на периферии. Мини-дозы прогестагенов не оказывают влияния на метабо­лизм углеводов у здоровых женщин.

Как и любые активные соединения, прогестагены могут оказывать влияние на липидный спектр крови. Прогестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонн кого кишечника, повышая активность липопротеинлипазы, ускоряют расщепление ЛПВП, тем самым снижая их содержа­ние в плазме крови, и способствуют повышению ЛПНП. В больших дозах прогестагены могут привести к повышению ко­эффициента атерогенности (КА) — отношения суммы ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП. Повышение КА во время использования гормональной контрацепции является прогностически небла­гоприятным, так как предрасполагает к повышению относи­тельного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность влияния гестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов (см. раздел «Сравнительная характеристика прогестагенов, входя­щих в состав современных КОК»).

Прогестагены не вызывают существенных изменений в свертывающей системе крови и не ведут к увеличению риска возникновения тромбоэмболических осложнений у здоровых женщин. Если параметры гемостаза уже нарушены до начала приема гормональной контрацепции и имеются другие факто­ры риска, то риск возникновения тромбоэмболических заболе­ваний может быть повышен.

Присутствие рецепторов к эстрогенам и прогестагенам в эндотелиальной и гладкомышечной стенке сосудов свидетель­ствует о вовлечении половых гормонов в контроль за метабо­лизмом и вазоактивной функцией сосудистой стенки вен и арте­рий. Показано, что половые гормоны влияют на активность нейротрансмиттеров и вазоактивных пептидов в сосудистой


0x01 graphic

стенке, способствуя синтезу и высвобождению факторов вазо-дилатации и вазоконстрикции из эндотелия, и оказывают пря­мое влияние на расслабление гладко мышечной клетки. На ар­терии прогестагены в больших дозах могут оказать сосудосу­живающее действие. Сосудосуживающий эффект прогестаге-нов проявляется только в месте нарушения целостности стен­ки сосуда и повреждения эпителия, что и может привести к ги­перагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и развитию арте­риального тромбоза. Поэтому женщины, имеющие в анамнезе ишемическую болезнь сердца, нарушение мозгового кровооб­ращения, атеросклероз, должны наблюдаться более тщательно. Влияния прогестагенов на вены не отмечено. Поэтому варикоз­ное расширение вен не является противопоказанием для ис­пользования прогестагенов. Мини-дозы прогестагенов не ока­зывают влияния на сосудистую стенку.

Восстановление фертильности

После окончания применения ЧПТ сразу или в течение 3 мес. происходит нормализация менструального цикла и вос­становление регенеративной функции.

Каких-либо отклонений в течении беременности и родов не наблюдается, тератогенного эффекта не установлено.

Таким образом, ЧПТ по сравнению с эстрогенсодержащи-ми контрацептивами оказывают меньшее системное влияние на организм женщины, не вызывают эстрогензависимых эф­фектов, могут использоваться во время лактации и у женщин с экстрагенитальной патологией и при непереносимости эст-рогенсодержащих препаратов. Они обладают выраженным лечебным и протективным эффектом при многих эстрогенза­висимых заболеваниях. Побочные реакции, возникающие при их использовании, как правило, не требуют какой-либо терапии. Однако эффективность ЧПТ, за исключением Чаро-зетты, уступает эффективности КОК, часто возникающие межменструальные кровянистые выделения снижают их при­емлемость. Безопасность применения ЧПТ, как и любых дру­гих гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний, знания основ клинической фарма­кологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода, а также от воз­раста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости препарата, отношения половых партнеров к их назначению.


0x01 graphic

ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ

Инъекционная контрацепция

Возможность применения контрацептивов длительного действия продолжает привлекать внимание ученых всего мира. Наиболее изученным, распространенным и хорошо зарекомен­довавшим себя инъекционным средством является депо мед-] роксипрогестерона ацетата (ДМПА, препарат Депо-Провера).

Описание метода

Депо-Провера представляет собой водную суспензию с ак­тивным ингредиентом — медроксипрогестерона ацетатом (17-гидроксипрогестерон с метиловой группой в положении 6, рис. 2.16) в дозе 150 мг. Прогестагенная активность ДМПА пре­вышает активность 17а-гидроксипрогестерона в 6—10 раз ДМПА лишен эстрогенной и андрогенной активности, свойст­венной некоторым стероидам, используемым с целью преду­преждения беременности.

Абсолютные противопоказания (согласно медицинским «Критериям приемлемости использования методов контра­цепции», ВОЗ, 2004):

  • тромбоз глубоких вен, тромбоэмболии, в том числе в анамнезе;

  • длительная иммобилизация после хирургических опера­ций;

  • тромбогенетические мутации (фактор Лейдена, протром-биновые мутации и т.д);

  • инсульт, ИБС (в том числе в анамнезе);

  • заболевания клапанов сердца (осложненных легочной ги-пертензией, мерцанием предсердий и т.д.);

  • множественные факторы риска развития сердечно-сосу­дистых заболеваний;

  • гипертония (АД сист. > 160 мм рт.ст. или АД диаст. >100 мм рт.ст.);

  • вирусный гепатит;

  • злокачественные опухоли печени;

  • беременность;

  • кровотечения из половых путей неясного генеза;

  • рак молочных желез (имеющийся в настоящее время).

Механизм контрацептивного действия

Контрацептивное действие ДМПА обусловлено различными механизмами, важнейшими из которых являются подавление овуляции и изменение эндометрия, при котором имплантация яйцеклетки невозможна. Контрацептивный эффект осуществля-


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 2.16. Химическая структура медроксипрогестерона ацетата.

ется на различных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яич­ники—матка (более подробно о контрацептивном эффекте про-гестагенов см. в соответствующих разделах Руководства).

Преимущества:

  • длительная пролонгированная контрацепция;

  • стойкий защитный эффект в отношении рака эндомет­рия;

  • отсутствие эстрогензависимых побочных эффектов;

  • отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля за использованием;

  • уменьшение объема менструальной кровопотери;

  • повышение уровня гемоглобина;

  • снижение риска воспалительных заболеваний;

  • снижение частоты кандидозного вульвовагинита;

  • отсутствие выраженных изменений со стороны факторов свертывания крови и липидного обмена.

Недостатки

1. Нарушения менструального цикла.

Возникают у большинства женщин на фоне приема препа­рата и чаще характеризуются ациклическими необильными кровянистыми выделениями продолжительностью 15 дней и более, которые наблюдаются в течение первых месяцев ис­пользования препарата. Согласно данным большинства иссле­дователей, при обильных кровянистых выделениях эффектив­ным лечением является повторная инъекция ДМПА, произве­денная на их фоне. Третья и последующие инъекции должны


0x01 graphic

производиться в обычные сроки, т.е. с интервалом в 90 дней (Прилепская В.Н., Тагиева Т.Т., 1996; Gertig D. et al., 2004).

С увеличением длительности применения ДМПА частота и продолжительность кровянистых выделений сокращаются, может возникнуть олигоменорея, затем аменорея, что связано с изменениями в эндометрии, прекращением в нем цикличес­ких процессов в результате продолжающейся контрацепции. При аменорее рекомендуется исключить беременность с помо­щью известных методик. Лечения аменореи не требуется, так как после отмены контрацепции цикл восстанавливается са| мостоятельно (Bescrovniy S., Kira E., 2003; Gertig D., 2004).

2. Отсроченное восстановление фертильности.

3 Резорбция костной ткани при длительном применении.

4. Невозможность быстрой отмены данного метода контра­цепции.

Возможные побочные эффекты и осложнения

Иногда могут возникнуть такие побочные реакции, как го­ловная боль, снижение либидо, отеки, прибавка в весе. Как пра­вило, побочные реакции не носят выраженного характера и ис-J чезают самостоятельно в первые месяцы контрацепции.

Учитывая, что ДМПА — гестагенный контрацептив, его при­менение может сопровождаться появлением кровянистых выде­лений (различной интенсивности), возникающих, как правило, на протяжении первых месяцев применения и имеющих тен­денцию к уменьшению при дальнейшем использовании препа­рата. По данным исследования, проведенного в ГУ НЦ АГиП РАМН, на фоне применения ДМПА у 96,6% женщин наблюда­лись нарушение менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений (различной интенсивности и длитель­ности) и аменорея. Продолжительность кровянистых выделе­нии не превышала 8 дней в месяц. У большинства пациенток по| истечении первых 3 месяцев контрацепции частота, продолжи­тельность и интенсивность кровянистых выделений уменьша­лись с последующим развитием аменореи. Так, к 6-му месяцу контрацепции аменорея наблюдалась у 20% женщин, через 12 мес. — у каждой третьей (Прилепская В.Н., Тагиева ТТ., 1996).

При необильных кровянистых выделениях не требуется на­значения какой-либо терапии, так как они имеют тенденцию к уменьшению при дальнейшем применении препарата.

Обильное кровотечение на фоне приема ДМПА возникает крайне редко, менее чем у 1 из 1000 женщин.

В случае обильного и/или длительного кровотечения преж­де всего необходимо исключить нераспознанную ранее орга­ническую патологию репродуктивной системы. Обязательным


0x01 graphic

является определение уровня гемоглобина. При обнаружении железодефицитной анемии следует рекомендовать соответст­вующие препараты (Lamarque J.M., 2003).

При более обильных и длительных кровянистых выделени­ях, что встречается крайне редко, рекомендуется применение эстрогенов (Микрофолин) в суточной дозе, эквивалентной 0,05—0,1 мг этинилэстрадиола в течение 7-15 дней на протяже­нии 1—2 циклов. Однако до сих пор не проведены работы по изучению эффективности эстрогенной терапии при лечении менструальных нарушений, связанных с применением инъек­ционных контрацептивов.

У некоторых женщин, применяющих ДМПА, отмечается небольшая прибавка в весе. В большинстве исследований со­общается об увеличении массы тела от 0,5 до 2 кг к концу пер­вого года применения (Lamarque J., 2003; Truael J., 2004). Со­гласно исследованию ВОЗ (1991), среднее увеличение массы тела у 607 женщин, применявших ДМПА, составило 1,5 г (Shirley S., 2001; Bescrovniy S. et al, 2003).

При увеличении массы тела рекомендуется в первые 1—3 месяца соблюдать субкалорийную диету с ограничением жидкости, жиров и углеводов, особенно это относится к жен­щинам, склонным к ожирению.

При появлении отеков рекомендуется ограничивать коли­чество жидкости.

Поданным Т.Т. Тагиевой (1996), у 48% женщин применение ДМПА сопровождалось быстро проходящими побочными ре­акциями в виде повышения массы тела, тошноты, незначи­тельных отеков.

Возникновение и исчезновение побочных реакций в пер­вые 3 месяца контрацепции подтверждают концепцию о су­ществовании адаптационного периода, по истечении которого приемлемость гормонального средства повышается.

Результаты проведенных исследований показали, что осложнения и побочные реакции, как правило, связаны с бес­контрольным и длительным применением препарата без учета особенностей женского организма и противопоказаний к при­менению, что наблюдается в тех случаях, когда женщина при­нимает препарат без должного врачебного наблюдения или он назначается врачом, недостаточно знакомым с вопросами контрацепции, фармакологическими особенностями препа­рата, показаниями и противопоказаниями к их назначению.

Схема применения

ДМПА в качестве контрацептивного средства вводят 1 раз в 90 дней в дозе 150 мг внутримышечно. Первую инъекцию не-


0x01 graphic

обходимо произвести в течение первых 7 дней менструального цикла. Соблюдение этого правила чрезвычайно важно, по­скольку при этом исключается введение гормонального конт­рацептива на раннем сроке еще не диагностированной бере­менности, а также для получения максимального контрацеп­тивного эффекта в течение первого месяца. Последующие инъекции ДМПА проводят с 3-месячными интервалами.

При введении препарата во избежание неправильной дози­ровки микрокристаллического соединения необходимо тща-тельно встряхнуть флакон перед наполнением шприца суспен­зией. Раствор вводят глубоко внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу. Первоначальный уровень ДМПА в плаз­ме крови высок, а затем постепенно снижается. Однако высо­кий контрацептивный эффект одной инъекции сохраняется в течение 3 мес. и дольше.

Процедура введения проста, не связана с половым актом и в отличие от большинства пероральных контрацептивов не требует ежедневного самоконтроля.

Наблюдение за пациентками осуществляется в соответ­ствии с рекомендациями ВОЗ (см. гл. 6).

Эффективность

Одна внутримышечная инъекция препарата обеспечивает надежный контрацептивный эффект на 3 мес. (99,7%).

Высокая контрацептивная эффективность ДМПА подтвер­ждена более чем в 90 странах мира, включая Великобританию, Германию, Бельгию, Францию, США, и около 3,5 млн женщин всего мира пользуются данным видом предохранения от не-планируемой беременности.

В результате многоцентрового исследования по примене­нию ДМПА в дозе 150 мг с интервалом в 90 дней у 3856 женщин показано, что частота наступления беременности составила 0,25 на 100 женщин за 1 год (Selim A.G., 2002).

Как показали исследования, предупреждение беременнос­ти с помощью внутримышечного введения ДМПА в дозе 150 мг каждые 3 месяца по эффективности не уступает другим ме­тодам контрацепции и даже превосходит многие из них. Так, число беременностей в течение 1 года при применении ДМПА составляет 0,3-1%, пероральных контрацептивов -1 -7%, баьерных методов - до 22% и больше (Yasasever V. et al., 2003).

Таким образом, ДМПА является надежным контрацептив­ным препаратом, по эффективности сопоставимым с хирургиче­ской стерилизацией.


0x01 graphic

Влияние на метаболические процессы

Установлено, что препарат не оказывает отрицательного влияния на состояние желудочно-кишечного тракта и функ­цию печени, тем самым предотвращая возможность возникно­вения метаболических изменений. Он также не вызывает вы­саженных изменений со стороны факторов свертывания крови и липидного обмена, которые могут возникнуть при приеме некоторых пероральных контрацептивов, что определяет его преимущества перед ними в отношении риска возникновения сердечно-сосудистых нарушений.

Многие исследователи, анализируя данные эпидемиологи­ческих исследований, не обнаружили связи между повышени­ем риска ИБС и применением ДМПА. Установлено, что ДМПА не повышает частоту тромбозов, поскольку изменения свертывающей системы происходят в основном под влиянием эстрогенного компонента гормональных контрацептивов (Selim A.,2001).

Большинство исследователей считает, что ДМПА не влияет на ферментативную и экскреторную функции печени, не ока­зывает влияния на показатели активности трансаминаз, ще­лочной фосфатазы и уровня билирубина в крови. По данным литературы, даже длительное применение ДМПА не оказывает существенного влияния на уровни альбумина и глобулинов плазмы крови. Также не выявлено существенных изменений в плазменных концентрациях таких микроэлементов, как нат­рий, калий, кальций, магний, цинк, фосфор и медь (Sotanie-mi E.A., 2003; Parkin D.M., 2004).

Восстановление фертильности после отмены ДМПА

После прекращения применения ДМПА у большинства женщин отмечается отсроченное восстановление фертильнос­ти. Средняя длительность периода от последней инъекции до восстановления овуляторных циклов составляет 5,5 мес. У час­ти женщин этот период составляет 1—2 года, при этом фер-тильность быстрее восстанавливается у более молодых жен­щин. Наличие беременностей в анамнезе и общая продолжи­тельность применения ДМПА не влияют на скорость восста­новления фертильности.

Имеются данные о том, что через 1 год после отмены ДМПА число беременностей составило от 5 до 10%. В последу­ющем, к 15-му месяцу отмены препарата, частота наступления беременности возрастает до 75%, а через 2 года — до 95% (Ferguson D., 2003).

По данным другого крупномасштабного исследования, в течение первых 12 месяцев после прекращения применения


0x01 graphic

ДМПА запланированная беременность наступила у 70% жен-щин(Тгиае1.,2004).

Таким образом, клинические исследования, проведенные в нескольких странах, показывают, что задержка в восстановле­нии фертильности после применения ДМПА не ведет к после­дующему бесплодию и фертильность восстанавливается, но, как правило, она отсрочена по времени.

Неконтрацептивные лечебные эффекты

Использование ДМПА снижает риск развития воспали­тельных заболеваний органов малого таза и частоты кандидоз-ного вульвовагинита.

В связи с тем что применение ДМПА способствует умень­шению объема менструальной кровопотери, у женщин, приме­няющих данный препарат, повышаются уровень гемоглобина и продолжительность жизни эритроцитов.

С нашей точки зрения, целесообразно назначать ДМПА в тех случаях, когда препарат будет оказывать не только контра­цептивное, но и лечебное действие. Речь идет о таких заболева­ниях, как гиперпластические процессы эндометрия, внутрен­ний эндометриоз, миома матки небольших размеров, в связи с чем применение ДМПА представляется особенно перспектив­ным у женщин в возрасте старше 35 лет (Кулаков В.И. и др., 1998; Кулаков В.И., Прилепская В.Н., 2002).

В ГУ НЦ АГиП РАМН на протяжении 3 лет проводилось из­учение влияния препарата на нормальную ткань молочных же­лез (35 женщин) и на гиперпластические процессы в молочных железах (35 пациенток). Состояние молочных желез оценивали на основании жалоб пациенток, осмотра, пальпации через каждые 3, 6, 9, 12 месяцев. Бесконтрастная маммография про­водилась на 8—10-й день менструального цикла. Контрольное рентгенологическое исследование — после окончания контра­цепции, но не ранее чем через 1—2 года. В результате наблюде­ния было выявлено, что под влиянием ДМПА регресс диффуз­ных гиперпластических процессов молочных желез наблюдал­ся у большинства женщин через 12 мес. от начала контрацеп­ции. Вместе с тем у трети женщин рентгенологическая карти­на оставалась такой же, что и до начала контрацепции.

Таким образом, ДМПА является одним из эффективных контрацептивных средств. Кроме того, при ряде заболеваний применение ДМПА может оказывать и лечебный эффект.


0x01 graphic

ИМПЛАНТАЦИОННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ

В 80-е годы XX века большую популярность приобрела им-плантационная контрацепция. Этот метод продолжает совер­шенствоваться и по сей день. Наиболее известным из имплан-тационных препаратов является Норплант.

Разработка Норпланта началась в 1965 г. Для клинического применения Норплант впервые был одобрен в 1983 г. В насто­ящее время Норплант зарегистрирован и разрешен к примене­нию более чем в 60 странах мира.

Описание метода

Система Норплант состоит из шести цилиндрических по-лиметилсилоксановых (силастиковых) капсул, содержащих гестаген — левоноргестрел. Капсулы Норпланта устанавлива­ются подкожно, на внутренней поверхности левого плеча в форме веера (рис. 2.17) с помощью простого троакара.

Каждая капсула имеет длину 34 мм, диаметр около 2,5 мм и содержит 36 мг левоноргестрела.

0x01 graphic

Рис. 2.17. Схема установки капсул Норпланта.

Гормон диффундирует сквозь силастиковую стенку с посто­янной скоростью. Следует отметить, что в первые несколько месяцев после введения Норпланта скорость диффузии лево­норгестрела в окружающие ткани и кровь составляет 80 мкг/сут., но затем постепенно снижается и к концу первого года использования достигает 30—34 мкг/сут.


0x01 graphic

Противопоказания (в соответствии с «Критериями приемле­мости использования методов контрацепции», ВОЗ, 2004). Абсолютные противопоказания:

  • известная или подозреваемая беременность;

  • маточные кровотечения неясной этиологии;

  • нарушения свертывающей системы крови, в том числе тромбозы, тромбофлебиты;

  • частые головные боли;

  • острые заболевания печени;

• рак молочной железы, эндометрия, яичников.
Относительные противопоказания:

  • прием рифампицина или противосудорожных препара­тов;

  • стенокардия;

  • инсульт;

  • циркуляторные нарушения;

  • доброкачественные или злокачественные опухоли печени.

Механизм контрацептивного действия

Контрацептивное действие Норпланта определяется не­сколькими механизмами. Подавление овуляции является од­ним из основных механизмов контрацептивного действия ле­воноргестрела. Оно происходит в результате ингибирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систе­му и, как следствие этого, подавления секреции гонадотропи-нов ЛГ и ФСГ. Снижение или подавление секреции гонадот-ропинов препятствует созреваниию фолликулов в яичнике, ингибирует овуляцию и предовуляторный пик ЛГ. Воздейст­вие на эндометрий характеризуется торможением пролифера-тивных процессов и развитием атрофических изменений в слизистой оболочке матки, что препятствует имплантации. Цервикальная слизь под воздействием левоноргестрела стано­вится более густой и вязкой, что затрудняет и нарушает пенет-рацию сперматозоидов. Под воздействием левоноргестрела изменяются процессы созревания клеток многослойного плоского эпителия влагалища — увеличивается количество промежуточных клеток. Предполагается также возможность воздействия левоноргестрела на активность ферментов, учас­твующих в процессе проникновения сперматозоидов в яйцек­летку.

Таким образом, механизм контрацептивного действия ле-воноргестрела в основном идентичен всем рилизинг-сите-мам, основан на блокаде овуляции, нарушении процесса им­плантации и изменении транспорта гамет и функции желтого тела.


0x01 graphic

Схема применения

Имплантация проводится в первые 5-7 дней от начала мен­струации или сразу после произведенного аборта.

Норплант рекомендуется прежде всего тем, кто не желает иметь детей в течение ближайших нескольких лет, и тем, кто вообще не планирует беременность и роды либо закончил свою репродуктивную функцию, но и не хочет прибегнуть к необра­тимым методам контрацепции, например стерилизации. По­мимо этого, Норплант может быть предложен женщинам, ко­торые лишены постоянного источника получения контрацеп­тивов, и пациенткам сразу после произведенного аборта.

Неконтрацептивные лечебные эффекты

Исследования последних лет показали, что гормональные контрацептивы, в том числе и Норплант, не только предотвраща­ют нежелательную беременность, но и способствуют снижению риска опухолевых заболеваний, к которым относятся рак яични­ков и рак эндометрия. В связи с тем что гормональные контра­цептивы способны блокировать овуляцию, они оказывают про-тективное действие в отношении рака яичников, уменьшая по­требность в репарации эпителия после повторных овуляций. Предотвращая пролиферативные процессы, повторяющееся от­торжение и репарацию эндометрия, гормональные контрацепти­вы уменьшают частоту возникновения рака эндометрия.

Эффективность

Согласно данным I.Sivin (1980), в течение первого года после имплантации Норпланта беременность наступает лишь у одной женщины из 500, что составляет 0,2%. Данные Совета по народо­населению, основанные на исследовании 12 333 женщин, свиде­тельствуют о том, что процентный показатель неудач составляет 1,2, 1,6 и 0,4% беременностей в год соответственно для второго, третьего, четвертого-пятого года использования Норпланта.

Основываясь на результатах исследования 10 710 женщин, использующих Норплант, I.Sivin (1988) отметил, что большин­ство случаев беременности (индекс Перля — 0,94) в первый год использования Норпланта наступило еще до имплантации. Поэтому ВОЗ с 1995 г. рекомендует производить имплантацию Норпланта в течение первых 7 дней менструального цикла или сразу после произведенного аборта.

Капсулы Норпланта подлежат обязательному удалению в конце пятого года использования препарата.

Таким образом, Норплант, при соблюдении рекомендаций о сроках введения имплантата и его удаления или замены, на­ходится в ряду эффективных форм обратимой контрацепции.


0x01 graphic

Восстановление фертильности после удаления Норпланта

Восстановление фертильности, вне зависимости от причи­ны удаления имплантированного препарата, происходит дос таточно быстро. Исследования, проведенные J.C.Konje и соавт. (1992), показали, что после удаления Норпланта овуляция вос­станавливалась постепенно, но в течение 7 нед. восстановле­ние овуляции произошло у всех женщин, а уже в первом цикле после удаления Норпланта у некоторых женщин наступила бе­ременность.

Возможные побочные эффекты и осложнения

Одним из побочных действий Норпланта являются наруше­ния менструального цикла. Эти нарушения могут проявляться в виде длительных менструальноподобных кровотечений, кро-вянистых выделений, нерегулярных менструаций, аменореи. Вместе с тем, следует отметить, что нарушения менструально­го цикла значительно чаще наблюдаются в первый год приме­нения Норпланта, в то время как вероятность возникновения аменореи возрастает по мере увеличения продолжительности использования препарата.

Несмотря на отсутствие данных о неблагоприятном влия­нии нерегулярных менструаций и аменореи на здоровье жен­щин, непредсказуемые эпизоды кровотечений или кровянис­тых выделений мажущего характера могут причинять женщине неудобства, а длительная аменорея заставляет подозревать не­запланированную беременность.

К сожалению, нет эффективного способа диагностики, на основании которого можно было бы заранее предсказать, в ка-ких случаях следует ожидать нарушения менструальной функ­ции. Некоторые авторы высказывают предположение, что ча­ще кровотечения возникают у тех женщин, которые в про­шлом, еще до применения Норпланта, имели различные нару­шения менструального цикла.

Кроме того, у части женщин наблюдаются головные боли, тошнота, нервозность, масталгия, акне, увеличение массы те-ла. Крайне редко введение и удаление Норпланта может со­провождаться воспалительным процессом кожи и подкожной клетчатки в месте имплантации. Обычно это связано с наруше­ниями правил асептики.

Влияние на метаболические процессы

На основании исследований A.Benenson и соавт. (1995), J.Barbosa и соавт. (1995), Z.Haler и соавт. (1996) можно сделать вывод о том, что использование Норпланта не связано с нару-


0x01 graphic

щением функции печени, почек, надпочечников, щитовидной железы. Однако J.Veigas и соавт. (1988) выявили снижение со­держания липопротеинов высокой плотности у женщин, при­меняющих Норплант.

Норплант оказывает лишь незначительное влияние на угле­водный обмен. Не имеет клинического значения выявленное очень слабое действие левоноргестрела на толерантность к глюкозе.

Согласно данным литературы, препарат изменяет усвоение кальция костной тканью и снижает его почечную экскрецию.

Применение гестагенов пролонгированного действия, та­ких как инъекционные контрацептивы и подкожные имплан-таты, является эффективным и приемлемым средством конт­рацепции для кормящих грудью матерей. Норплант не оказы­вает неблагоприятного влияния на лактацию, состав грудного молока и развитие ребенка.

Анализ наблюдения за 100 женщинами (50 - в раннем репро­дуктивном возрасте, 50 — в позднем репродуктивном возрасте), которым был имплантирован Норплант, показал его высокую эффективность (не зарегистрировано ни одного случая наступ­ления беременности), хорошую переносимость — 3% удалений имплантата до окончания срока действия (Гогаева Е.В., 2000).

Норплант, как уже было сказано, состоит из шести капсул, что создает дополнительные трудности при введении и удале­нии. Именно для решения таких проблем в начале 90-х годов прошлого века был предложен однокапсульный имплантаци-онный контрацептив Импланон, содержащий этоногестрел — высокоселективный гестаген последнего поколения, биологи­чески активный метаболит дезогестрела.

Описание метода

Этоногестрел является производным 19-нортестостерона и имеет высокую аффинность к прогестероновым рецепторам в тканях-мишенях. Контрацептивный эффект Импланона обус­ловлен подавлением овуляции. Овуляция отсутствует в течение первых двух лет и очень редко отмечается на третьем году ис­пользования Импланона. Кроме ингибирования овуляции Импланон также вызывает изменение вязкости цервикальной слизи, препятствующее проникновению сперматозоидов.

Противопоказания к применению Импланона такие же, как и для Норпланта.

Схема применения

Импланон вводится под кожу на 1—5-й день менструально­го цикла, сразу после аборта или на 21—28-й день после родов.


0x01 graphic

Импланон представляет собой одну силастиковую (эвата-новую) капсулу длиной 40 мм, диаметром 2 мм, не имеющую полости и состоящую из системы мембран и действующего ве­щества этоногестрела, выделяющегося с постоянной скорос­тью по биологическому градиенту. Толщина наружной мембра­ны 0,06 мм. Оболочка капсулы состоит из 100% этиленвинил-ацетата, сердцевина — из 28% этиленвинилацетата (46 мг) и 72% этоногестрела. В каждой капсуле Импланона содержится 68 мг этоногестрела.

После введения Импланона этоногестрел быстро попадает в системный кровоток. Концентрация, достаточная для инги-бирования овуляции, достигается в течение 1 дня.

Эффективность

В клинических исследованиях не зарегистрировано бере­менностей у женщин, использующих Импланон, в общей сложности в течение 73 429 циклов. Индекс Перля для трехлет­него наблюдения равен 0,95 (доверительный интервал 0,00-0,07) (Affandi В., 1998).

Восстановление фертильности

Контрацептивный эффект Импланона обратим, что под­тверждается быстрым восстановлением нормального менстру­ального цикла после удаления имплантата. Хотя Импланон ингибирует овуляцию, все же полной супрессии функции яич­ников не происходит. Средняя концентрация эстрадиола со­храняется на уровне, выше того, что обычно выявляется в ран­ней фолликулиновой фазе.

Влияние на метаболические процессы

В двухлетнем исследовании проводилось определение ми­неральной плотности костной ткани у 44 пациенток, использу­ющих Импланон, и сравнивалось с таковой в контрольной группе из 29 женщин, использующих внутриматочные средст­ва. Не было отмечено негативного влияния препарата на кост­ную массу (Beerthuizen R. et al, 2000). При использовании Им­планона не выявлено клинически значимых отклонений в ли-пидном обмене. Однако ациклические кровянистые выделения и аменорея возникают при его применении достаточно часто.

С увеличением времени использования накапливаются данные ретроспективных и проспективных исследований по применению имплантационной контрацепции. Следует отме­тить, что в настоящее время Норплант не поставляется в Рос­сию. Проводятся клинические испытания по применению Импланона, но пока он в России не зарегистрирован.


0x01 graphic

ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМА

Введение лекарственных средств посредством трансдер-мального пластыря является современным и неинвазивным методом, который прост в применении и обладает обратимым действием. Трансдермальные системы используются в различ­ных областях медицины с 90-х годов прошлого столетия, в частности в кардиологии (с целью купирования стенокардии, антигипертензивные), в онкологии (обезболивание при онко­логических заболеваниях), в гинекологии (заместительная гор­монотерапия) и т.д.

Прогресс в усовершенствовании трансдермальных систем с использованием новых технологий привел к созданию поли­меров не только для улучшения адгезивных и функциональных свойств пластырей, но и улучшения возможности их более длительного применения, что, безусловно, явилось толчком для их использования с целью контрацепции.

Трансдермальный метод «доставки» действующего вещест­ва исключает эффект первичного прохождения через печень, обеспечивает равномерную концентрацию препарата в плазме крови в течение суток, дает дополнительную уверенность в контрацептивном эффекте: нет необходимости в дополнитель­ном применении контрацепции при диарее, рвоте, а также в тех случаях, когда женщина забыла заменить пластырь на но­вый (в течение 48 ч контрацептивный эффект сохраняется).

Присутствующая на российском рынке трансдермальная контрацептивная система ЕВРА представляет собой тонкий пластырь, площадь контакта которого с кожей равна 20 см2. Каждый пластырь содержит 600 мкг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 6 мг норэлгестромина (НГ). В течение 24 ч система выделяет в кровь 150 мкг НГ и 20 мкг ЕЕ, что обеспечивает контрацептив­ный эффект. По суточному выделению гормонов ЕВРА соот­ветствует комбинированным микродозированным оральным контрацептивам. Концентрация в сыворотке крови норэлгест­ромина и этинилэстрадиола, которые выделяются из трансдер-мального пластыря, остаются в соответствующих пределах в течение 7 дней использования независимо от места его распо­ложения (живот, ягодицы, рука, торс). Норэлгестромин — это высокоселективный гестаген последнего поколения, является биологически активным метаболитом норгестимата. Доказано, что норэлгестромин обладает высокой гестагенной активнос­тью, эффективно подавляет овуляцию, повышает вязкость ше­ечной слизи (Abrams L.S. et al., 2002). Химические формулы ЕЕ и НГ представлены на рисунке 2.18.

Структура накожного пластыря представлена четырьмя слоями:


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 2.18. Химические формулы норэлгестромина и этинилэстрадио-ла.

  1. Содержит активные ингредиенты: ЕЕ и НЕ

  2. Защитный слой, формирующий внешнюю поверхность пластыря и защищающий ингредиенты от повреждения.

  3. Проницаемая мембрана, контролирующая высвобожде- i ние ЕЕ и НЕ через кожу.

  4. Прилипающая внутренняя поверхность, с помощью ко­торой пластырь удерживается на коже.

Противопоказания к применению накожной контрацепции:

  • беременность или подозрение на нее;

  • кровотечения из половых путей неясной этиологии;

  • венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия (в том числе и в анамнезе), а также наличие множествен­ных факторов риска артериального тромбоза: тяжелая ар­териальная гипертензия (АД 160/100 мм рт.ст. и выше), диабетическая ангиопатия, наследственная дислипопро-теинемия, наследственная предрасположенность к веноз­ному или артериальному тромбозу;

  • тяжелые заболевания и опухоли печени;

  • гормонозависимые опухоли репродуктивной системы;


0x01 graphic

  • мигрень с очаговой неврологической симптоматикой;

  • период лактации;

  • заболевания кожи;

  • повышенная чувствительность к компонентам препарата. Недопустимо применение пластыря на область молочных

желез, а также на гиперемированные или поврежденные учас­тки кожи.

Механизм контрацептивного действия накожного пластыря обусловлен подавлением овуляции и повышением вязкости ше­ечной слизи. Установлено, что ЕВРА подавляет овуляцию так же эффективно, как и комбинированные оральные контрацептивы.

О высокой приемлемости трансдермальной системы ЕВРА свидетельствует целый ряд последних исследований. Хорошие фармакокинетические свойства трансдермального пластыря позволяют поддерживать эффективный уровень гормонов в различных условиях жизни женщины.

Преимущества:

• длительная неежедневная контрацепция;

  • выделение гормонов по биологическому градиенту и, следовательно, отсутствие колебаний уровня гормонов на протяжении суток;

  • отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля за использованием контрацептивного средства;

  • непероральный путь введения;

  • отсутствие эффекта первичного прохождения через желу­дочно-кишечный тракт и печень;

• быстрое восстановление фертильности после отмены.
Трансдермальная контрацептивная система обеспечивает

постоянную и равномерную доставку гормонов в течение неде­ли. Когда пластырь наклеивается на кожу, активные ингреди­енты начинают диффундировать непосредственно через кожу в кровоток со скоростью, регулируемой мембраной. Этот важ­ный фактор, который помогает избежать или снизить ряд не­благоприятных эффектов, возникающих при других способах применения контрацепции. Накожная система обеспечивает устойчивое, продолжительное высвобождение активных ве­ществ и служит реальной альтернативой для женщин, которым сложно ежедневно помнить о приеме таблеток.

Активные гормоны, содержащиеся в пластыре ЕВРА, про­никают через кожу в капилляры и затем в системный кровоток (см. рис. 2.19).

Большим преимуществом пластыря является то, что заболе­вания ЖКТ (рвота, диарея) не препятствуют введению препа­рата и не влияют на его эффективность.


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 2.19. Трансдермальная абсорбция из пластыря ЕВРА.

Недостатки

В редких случаях пластырь может отклеиваться или вызы­вать раздражение кожи на месте аппликации. Он не рекомен­дуется женщинам с массой тела 90 кг и более. Накожный плас­тырь не защищает от ИППП и ВИЧ.

Адгезивные свойства трансдермального пластыря изучены в трех клинических исследованиях: 3319 женщин использова­ли его на протяжении 13 мес. Частота преждевременной заме­ны пластыря составила 4,7%: по причине полного отторже­ния — 1,8, частичного — 2,9%. Заменить 1,7% пластырей при­шлось в связи с отклеиванием из-за воздействия повышенной температуры окружающей среды и 2,6% — из-за повышенной влажности. Только 1 из 87 пластырей полностью отторгся при воздействии интенсивных физических нагрузок. Таким обра­зом, исследования выявили хорошие адгезивные свойства кон­трацептивных трансдермальных пластырей.

При отклеивании пластыря рекомендуется его заново при­клеить, в случае неудачи — использовать новый пластырь. Важ­но знать, что при полном отклеивании пластыря сохраняется в


0x01 graphic

полной мере защита от беременности в течение 24 ч без ис­пользования каких-либо методов контрацепции. При раздра­жении кожи рекомендуется снять пластырь и приклеить новый на другое место. Женщинам с массой тела 90 кг и более следу­ет рекомендовать другие методы контрацепции, так как нали­чие большого жирового слоя препятствует диффузии компо­нентов.

Следует отметить, что использование пластырей не защи­щает от инфекций, передающихся половым путем и ВИЧ-ин­фекции, поэтому при повышенном риске заражения необхо­димо дополнительно использовать барьерные методы контра­цепции.

Возможные побочные эффекты и осложнения. Побочные эф­фекты, типичные для гормональной контрацепции (головная боль, межменструальные кровянистые выделения), при ис­пользовании ЕВРА в большинстве случаев были выражены в легкой и умеренной степени, носили транзиторный характер и не ограничивали возможности использования пластыря в по­следующем (Smallwood G et al., 2001). Только 6% женщин отка­зались от дальнейшего использования ЕВРА по причинам по­бочных реакций.

В сравнительном исследовании пластыря ЕВРА с трехфаз­ным пероральным контрацептивом частота возникновения побочных эффектов (тошнота, головная боль, межменструаль­ные кровянистые выделения) была сходной в обеих группах. Кожные реакции отмечались у 20,2% женщин, использовав­ших пластырь ЕВРА, однако эти реакции были в основном вы­ражены в легкой и умеренной степени, самостоятельно исчеза­ли в течение первых месяцев использования пластыря и приве­ли к прекращению использования контрацепции только у 2,6% женщин (Audet М.-С. et al., 2001).

Схема применения

В течение месяца используются три контрацептивных плас­тыря. Каждый пластырь используется в течение 1 нед. (7 дней), а затем в тот же день недели заменяется на другой. В дальней­шем следует сделать 7-дневный перерыв, в течение которого наступает менструальноподобная реакция (см. рис. 2.20).

ЕВРА следует наклеивать на чистую, сухую, здоровую кожу области ягодиц, живота, плеча или верхней части туловища, за исключением области молочных желез. Каждый следующий пластырь необходимо наклеивать на другой участок кожи, воз­можно в пределах одной анатомической области.

Пластырь при наклеивании необходимо плотно прижать к телу, чтобы его края хорошо соприкасались с кожей. Следует


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 2.20. Схема использования ЕВРА.

подчеркнуть, что нельзя наносить кремы, лосьоны, пудры и другие местные парфюмерные средства на те участки кожи, где будет прикреплен пластырь.

Если женщина начинает применение пластыря не с первого дня цикла, то следует одновременно использовать барьерные методы контрацепции в течение первых 7 дней контрацепции.

Если женщина переходит с использования комбинирован­ного перорального контрацептива на использование пластыря ЕВРА, то пластырь следует наклеить на кожу в первый день менструальноподобной реакции, начавшейся после прекраще­ния приема КОК. Если применение ЕВРА начинается позже первого дня менструации, то в течение 7 дней следует исполь­зовать дополнительные (барьерные) методы контрацепции.

Если женщина переходит от использования рилизинг-сис-тем, содержащих только прогестаген, к использованию ЕВРА, то это следует сделать в день удаления имплантата или в день, когда должна быть сделана очередная инъекция, но в течение первых 7 дней применения ЕВРА следует использовать барьер­ные методы контрацепции.

Пластырь хорошо прилипает к коже и сохраняет свою эф­фективность при плавании, различных водных процедурах, выполнении физических упражнений, а также в условиях по-вышенной влажности (при купании, в сауне и др.).

Эффективность

Накожный пластырь является высокоэффективным методом предупреждения беременности (индекс Перля 0,6). Эффектив­ность пластыря не зависит от места аппликации (живот, ягоди­цы, верхняя часть руки или торс) и таких факторов, как повыше­ние температуры окружающей среды, влажности, физических нагрузок, погружения в холодную воду (Abrama L.S. et al., 2002).

Неэффективность метода составляет от 0,4 до 0,6%, что яв­ляется очень низким показателем (Zieman M. et al., 2002).


0x01 graphic

Влияние на метаболические процессы

Результаты клинических исследований, проведенных с 2000 по 2004 г., подтвердили отсутствие отрицательного влияния на показатели АД, массу тела, гемостаз.

Анализ данных трех клинических исследований показал от­сутствие изменений средних значений общего холестерина и триглиперидов в динамике контрацепции по сравнению с ис­ходными данными. Среди 3300 женщин, применявших плас­тырь ЕВРА, не наблюдалось ни одного случая возникновения гиперлипидемии (Sibai В. et al., 2002).

В открытом исследовании, проведенном в 71 центре с учас­тием 1672 женщин, не наблюдалось увеличения массы тела при использовании пластыря ЕВРА в течение 1 года (Smallwood G. et al., 2001).

Восстановление фертильности после отмены ЕВРА

На основании ряда исследований был сделан вывод, что де­тородная функция после отмены использования накожного пластыря восстанавливается в течение 1—3 мес. более чем у 90% женщин, что соответствует биологическому уровню фер­тильности. За этот временной интервал происходит быстрый подъем уровней ЛГ и ФСГ.

Неконтрацептивные лечебные эффекты ЕВРА

Лечебный эффект отмечен при: дисменорее, симптомах предменструального синдрома, железодефицитных анемиях (за счет уменьшения менструальной кровопотери), воспали­тельных заболеваниях органов малого таза, внематочной бере­менности и др. Снижается риск развития функциональных кист яичников, рака эндометрия, яичников. Использование пластыря также оказывает положительное влияние на кожу при акне и гирсутизме.

90% женщин, принимавших участие в многоцентровых ис­следованиях, оценили трансдермальную контрацептивную систему ЕВРА как «очень удобное средство по сравнению с ме­тодом, использующимся ранее», 86% остались «удовлетворен­ными в высокой степени» (Zieman M. et al., 2002).

Клинические исследования, проведенные в США (1785 жен­щин в 76 центрах), показали, что возраст женщины не влияет на приемлемость трансдермальных пластырей. Все пациентки, ко­торые использовали пластыри, применяли их правильно. По данным некоторых исследователей, приемлемость трансдер­мальных пластырей по сравнению с ОК значительно выше, так как частота правильного использования ОК зависела от целого ряда факторов, в частности от возраста (Archer D.F. et al., 2002).


0x01 graphic

ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатоло гии РАМН был участником многоцентрового европейского ис-следования по изучению эффективности и приемлемости трансдермальной накожной системы ЕВРА у женщин репро дуктивного возраста.

Анализ результатов наблюдения за 325 женщинами, которы использовали трансдермальную систему ЕВРА, позволил вы явить ее высокую контрацептивную эффективность (индекс Перля 0,76). Ни у одной пациентки беременность не наступила Было проанализировано 1700 циклов использования накожно го пластыря. Частота побочных реакций была невысока: у 6% пациенток наблюдалась мастодиния, у 2% - головная боль, 2% — межменструальные кровянистые выделения, у 2% — ал-лергические реакции в виде кожной сыпи, у 1% — прибавка массы тела (+3 кг). Побочные реакции носили кратковремен ный характер и не потребовали лечения и отмены метода.

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о высокой контрацептивной эффективности и приемлемости трансдермальной рилизинг-системы ЕВРА у женщин репро­дуктивного возраста.

Обобщая данные литературы, можно говорить о том, что наиболее важными положительными качествами накожного пластыря ЕВРА являются:

  • относительно низкая частота побочных реакций;

  • снижение вероятности пропуска или ошибки в приеме препарата;

  • удобство при использовании.

Женщины, использующие накожный пластырь ЕВРА, со­гласно рекомендациям ВОЗ, должны посещать гинеколога ежегодно или в том случае, если возникают какие-либо жало­бы или побочные эффекты. Рекомендуемые методы наблюде­ния при контрацепции с применением ЕВРА: ежегодное гине­кологическое обследование (кольпоскопия, Pap-тест), клини­ческое исследование молочных желез, регулярное измерение артериального давления, массы тела, анализ крови. Расшире­ние спектра обследования определяется врачом применитель­но к конкретной пациентке.

Таким образом, трансдермальная контрацептивная система представляет собой качественно новый метод контрацепции, сочетающий высокую контрацептивную эффективность, дли­тельность и удобство применения, приемлемость, лечебные свойства. Этот метод контрацепции соответствует образу жиз­ни современной женщины и открывает новые пути и новые возможности для индивидуальной дифференцированной кон­трацепции.


0x01 graphic

ВЛАГАЛИЩНАЯ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМА

Анатомо-физиологические особенности влагалища опре­деляют благоприятные условия для введения различных ле­карственных средств, в том числе и гормонов. В первую оче­редь имеются определенные особенности кровоснабжения влагалища и иннервации. Артерии и вены образуют плотное сплетение вокруг влагалища, а кровь, оттекающая от влагали­ща, не поступает сразу в печень, и тем самым исключается первичный метаболизм гормонов, поступивших в системный кровоток. Так как нижняя треть влагалища имеет перифери­ческую иннервацию, тактильная и температурная чуствитель­ность в этих участках повышена, а ввиду автономной иннерва­ции чуствительность верхней трети влагалища значительно снижена, и если кольцо введено правильно, женщина его не ошушает.

Влагалище располагается в малом тазу, верхняя треть влага­лища проходит через урогенитальную и тазовую диафрагмы, образованные мышцами и связками тазового дна. Последние образуют функциональные сфинктеры, суживающие вход во влагалище, за счет чего верхняя часть влагалища более объем­на, чем нижняя, и в связи с этим эластичное кольцо надежно фиксируется во влагалище.

Первое контрацептивное влагалищное кольцо, содержащее только гестагенный компонент, было синтезировано в начале 70-х годов. Ввиду выраженных андрогензависимых эффектов и отрицательного влияния на липидный спектр крови, обуслов­ленных высокой дозой гормонального компонента, кольцо не было внедрено в клиническую практику. Впоследствии были смоделированы кольца с меньшим содержанием прогестаге-нов, однако и они не нашли клинического применения по причине частых нарушений менструального цикла (Mishell D. et al., 1978;Ahren T., 1983).

В дальнейшем были начаты разработки по созданию ком­бинированных эстроген-гестагенных влагалищных колец. Влагалищное кольцо, содержащее этинилэстрадиол и нор-этистерона ацетат, обладало высокой контрацептивной эффек­тивностью, однако имелись и побочные эффекты — частые на­рушения менструального цикла и диспептические расстройст­ва, которые также не позволили внедрить влагалищное кольцо в практику (Ballagh A. et al., 1994).

В начале 90-х годов путем многочисленных клинических исследований было апробировано и впоследствии внедрено в клиническую практику контрацептивное влагалищное кольцо НоваРинг (см. рис. 2.21) (Jackson R. et al., 1989; Timmer С. et al., 1990).


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 2.21. НоваРинг.

После создания НоваРинга было проведено более 10 круп­номасштабных многоцентровых исследований в Европе и Се­верной Америке при участии более чем 2,5 тыс. женщин, обоб­щены данные по результатам применения НоваРинга в тече­ние 20 тыс. циклов. Исследования предусматривали изучение в первую очередь контрацептивной эффективности, приемле­мости и безопасности НоваРинга, изучение фармакокинетики и фармакодинамики препарата, влияния на гемостаз, углевод­ный и липидный обмен, функцию яичников, микробиоценоз влагалища и шейку матки (Novak A. et al., 2001; Magnusdottir S. et al.,2002).

Состав НоваРинга

НоваРинг представляет собой эластичное прозрачное коль­цо, изготовленное из синтетического гипоаллергенного мате­риала эватана. Диаметр кольца 54 мм, толщина в сечении 4 мм. Каждое кольцо содержит 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,7 мг это-ногестрела. Этинилэстрадиол является полусинтетическим эст­рогеном и входит в состав всех современных комбинированных оральных контрацептивов. Этоногестрел — высокоселективный гестаген последнего поколения, является биологически актив­ным метаболитом дезогестрела. За счет градиента концентра­ции НоваРинг начинает действовать только во влагалище, и не­обходимым условием для начала выделения гормонов из мемб­раны кольца является температура тела. Сложная система мем­бран позволяет выделяться строго определенному количеству гормонов — ежедневно в непрерывном режиме выделяется 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела.


0x01 graphic

Механизм действия и контрацептивная эффективность НоваРинга

Сочетание этинилэстрадиола и этоногестрела обеспечивает оптимальный для достижения контрацептивного эффекта уро­вень гормонов в плазме крови. Максимальная концентрация достигается уже через 3—5 дней после введения НоваРинга, и на протяжении последующего периода контрацепции их уро­вень остается стабильным (Timmer G. et al., 2000).

Механизм контрацептивного действия НоваРинга обуслов­лен подавлением овуляции и повышением вязкости церви-кальной слизи. Стойкое подавление овуляции подтверждается отсутствием доминантных фолликулов при ультразвуковом ис­следовании, подавлением роста и функциональной активнос­ти эндометрия, а также низкой концентрацией прогестерона (ниже 2,9 нмоль/л) в процессе контрацепции (Mulders Т. et al., 2001).

По итогам многоцентровых исследований установлено, что по контрацептивной эффективности влагалищное кольцо Но-ваРинг не уступает современным комбинированным оральным контрацептивам и индекс Перля при его применении равен 0,4—0,7 (Ferguson H. et al., 2000). По результатам клинического исследования, включившего 1145 женщин, применявших Но-ваРинг в течение 13 мес, индекс Перля составил 0,65 (Rou-men F. et al., 2001). В аналогичном многоцентровом исследова­нии, проведенном в Европе и Северной Америке и включив­шем 2322 женщины, индекс Перля составил 0,7 (Dieben van BeekA. et al.,2002).

Немаловажным является тот факт, что после прекращения контрацепции наблюдается быстрое восстановление фертиль-ности (в отличие от внутриматочных гормональных систем и подкожных имплантатов). Результаты клинических исследова­ний показали, что уже через 3 дня после извлечения кольца на­блюдаются пиковые концентрации ФСГ, в среднем через 17 дней отмечается подъем ЛГ, а по данным ультразвукового исследова­ния максимальные размеры фолликула в этот период достигают 18 мм, и у большинства женщин овуляция наблюдается уже в первом цикле после отмены НоваРинга (Mulders Т., 2002).

Приемлемость, переносимость, возможные побочные реакции и осложнения

Общая приемлемость любого контрацептива определяется несколькими факторами, включающими регулярность менст-руальноподобных кровотечений, частоту развития побочных реакций, влияние на массу тела и, что немаловажно, степень удовлетворенности пользователя.


0x01 graphic

Равномерное высвобождение гормонов из мембраны коль­ца определяет хороший фармакокинетический профиль. Не-смотря на небольшую суточную дозу выделяемых гормонов, НоваРинг обеспечивает хороший контроль цикла: у большин­ства женщин (98,5%) в процессе контрацепции наблюдаются регулярные менструальноподобные кровотечения, средняя продолжительность которых составляет от 4,5 до 5 дней. Меж­менструальные кровянистые выделения отмечаются не более чем у 4—5,5% женщин, протекают по типу «мазни», как прави­ло, наблюдаются на протяжении первых месяцев контрацеп­ции и не требуют специальной терапии (Novak A. et al., 2001; Dieben van Beek A. et al., 2002).

Проведен ряд сравнительных исследований, в которых кон­троль цикла и частота межменструальных кровянистых выде­лений оценивались в группах женщин, применявших Но­ваРинг и комбинированные оральные контрацептивы, содер­жащие 15, 20 и 30 мкг этинилэстрадиола. Было установлено что частота межменструальных кровянистых выделений при использовании НоваРинга была значительно ниже, чем в груп­пах пациенток, применявших КОК. По мнению большинства исследователей, низкая частота межменструальных кровянис­тых выделений, а также «прорывных» кровотечений обуслов­лена не только низким содержанием этинилэстрадиола (15 мкг/сут.), но и отсутствием суточных колебаний экскреции гормонов (Roumen F. et al., 2001; Bjarnadottir R. et al., 2001).

Наиболее часто наблюдаемые побочные реакции при ис­пользовании комбинированных оральных контрацептивов об­щеизвестны: тошнота, рвота, боли в молочных железах, голов­ная боль и др. Как правило, они обусловлены эстрогенным компонентом и в первую очередь — его дозой. Влагалищное введение позволило снизить дозу этинилэстрадиола (по срав­нению с пероральными препаратами) и, соответственно, уменьшить частоту и степень выраженности эстрогензависи-мых побочных реакций. Этоногестрел, входящий в состав Но­ваРинга, является гестагеном последнего поколения, имеет высокое сродство к рецепторам прогестерона и низкое - к ан-дрогеновым рецепторам. В связи с этим вероятность развития и частота андрогензависимых побочных реакций при исполь­зовании кольца ниже, чем при применении КОК.

Согласно обобщенным данным клинических исследований, тошнота и легкие диспептические расстройства в процессе кон­трацепции НоваРингом наблюдаются у 2,8—3,5% женщин, го­ловные боли отмечаются не более чем у 3—6% женщин, боли и чувство нагрубания молочных желез - у 1,9—2,6%, что значи­тельно ниже по сравнению с оральными контрацептивами.


0x01 graphic

Причиной этого являются не только низкие дозы и постоянные уровни контрацептивных гормонов в периферическом кровото­ке, но и отсутствие эффекта первичного прохождения через пе­чень. Следует подчеркнуть, что в большинстве случаев побоч­ные реакции носят транзиторный характер, наблюдаются в пер­вые месяцы контрацепции и не требуют специальной терапии.

Возможная прибавка массы тела при приеме гормональных контрацептивов более всего волнует пациенток, и зачастую именно это является единственным аргументом отказа от гор­мональной контрацепции. НоваРинг не оказывает какого-ли­бо значимого влияния на изменение массы тела. Например, средняя прибавка массы тела на фоне использования Но-ваРинга в течение 1 года составила 0,84+0,38 кг, т.е. менее 1 кг за год, что соответствует обшепопуляционным показателям для женщин, не использующих гормональную контрацепцию (Bjarnadottir R. et al., 2001; Dieben van Beek A. et al., 2002).

Результаты клинических исследований позволяют заклю­чить, что НоваРинг не оказывает какого-либо отрицательного влияния на углеводный обмен, колебания показателей липид-ного спектра крови, и гемостазиограммы минимальны и соот­ветствуют общепопуляционным показателям для женщин, применяющих современные комбинированные оральные кон­трацептивы (Magnusdottir S. et al., 2002).

В проводимых раннее исследованиях особое внимание уделя­лось влиянию НоваРинга на влагалищный и цервикальный эпи­телий, а также микробиоценоз влагалища (Roumen F. et al, 1996; Magnusdottir S. et al., 2002). Результаты кольпоскопических, ци­тологических и микробиологических исследований, проведен­ных у 2322 женщин, применявших НоваРинг в течение 1 года, свидетельствовали об отсутствии патологических изменений в мазках с шейки матки и нарушений микробиоценоза влагалища у большинства пациенток (97,2%) также, как и кольпоскопичес­ких изменений и результатов Pap-теста (WHO study, 2001).

Обобщая данные проведенных исследований, можно выде­лить следующие преимущества НоваРинга:

  • стабильное выделение малых доз гормонов и отсутствие суточных колебаний экскреции гормонов;

  • отсутствие эффекта первичного прохождения через пе­чень и желудочно-кишечный тракт;

  • минимальное системное влияние;

  • отсутствие необходимости контроля за ежедневным при­менением контрацептивного средства;

  • возможность самостоятельного использования НоваРин­га без участия медицинского персонала, неинвазивность метода;


0x01 graphic

• быстрое восстановление фертильности после извлечения
кольца.

Недостатки

В редких случаях может наблюдаться выпадение кольца. В случае выпадения рекомендуется промыть его теплой водой и сразу же ввести во влагалище.

Противопоказания к применению НоваРинга

Так же как и для любого другого метода контрацепции, име­ются абсолютные противопоказания к применению НоваРинга:

  • беременность или подозрение на нее;

  • кровотечения из половых путей неясной этиологии;

  • венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия (в том числе и в анамнезе);

  • тяжелые заболевания и опухоли печени;

  • диабетическая ангиопатия;

  • гормонозависимые опухоли репродуктивной системы;

  • мигрень с очаговой неврологической симптоматикой;

  • состояния, затрудняющие использование вагинального кольца (цисто- и ректоцеле, опущение матки, грыжа мо­чевого пузыря, грыжа прямой кишки, тяжелые хроничес­кие запоры);

  • вагиниты.

Режим дозирования и способ применения НоваРинга

Каждое кольцо предназначено для контрацепции в течение одного менструального цикла, включающего 21 день его при­менения и 7-дневный перерыв, в течение которого наблюдает­ся менструальноподобная реакция (рис. 2.22).

Например, если НоваРинг введен в среду в 22.00, то кольцо необходимо удалить через 3 нед. в среду около 22.00. Новое кольцо следует ввести через 7 дней.

Если в цикле, предшествующем началу использования Но­ваРинга, контрацепция не применялась или применялись не­гормональные методы контрацепции, кольцо следует ввести с 1-го по 5-й день менструального цикла. При этом в первом цикле контрацепции в течение первых 7 дней следует дополни­тельно использовать презерватив. В последующих циклах ба­рьерные методы контрацепции можно не применять. В осталь­ных случаях перед назначением контрацепции НоваРингом следует ориентироваться по указанной ниже таблице 2.8.

НоваРинг легко вводится и извлекается самой женщиной. Для введения кольца женщина принимает положение, обеспе­чивающее легкое его введение (как при введении тампонов).


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 2.22. Схема применения НоваРинга.

Таблица 2.8

Начало использования НоваРинга

Предыдущий метод контрацепции

Когда вводить НоваРинг

Необходимость барьерной

контрацепции в первые

7 дней использования

НоваРинга

Негормональная контрацепция

1 -5-й дни менструального цикла

Да

КОК

8-й день интервала, свободного от приема таблеток или на пос­ледней таблетке плацебо

Нет

Гестагенсодержащие контрацептивы (мини-пили)

Любой день

Да

Контрацептивный имплантат

День удаления имплантата

Да

инъекционная контрацепция

Предполагаемый день следующей инъекции

Да

Гормонсодержащая ВМС

День удаления ВМС

Да


0x01 graphic

Для наступления контрацептивного эффекта не требуется ка­кого-либо специального положения НоваРинга во влагалище однако кольцо должно быть введено достаточно глубоко, тогда женщина не будет ощущать его. В отличие от диафрагмы коль­цо не нужно устанавливать вокруг шейки матки, эластичность и мягкость кольца позволяют расположить его во влагалище соответственно индивидуальным контурам тела женщины.

Учитывая оригинальность дизайна НоваРинга, немаловаж­но знать мнение самих женщин и их партнеров о данном мето­де контрацепции. За последнее время было проведено не­сколько исследований, целью которых было выяснить степень удовлетворенности партнеров НоваРингом, а также оценить возможное влияние на сексуальный комфорт. В рамках Все­российского исследовательского проекта было проанализиро­вано 1008 карт женщин, применявших НоваРинг. Основными преимуществами использования этого метода контрацепции большинство женщин считали отсутствие ежедневного конт­роля за применением (44,5%), простоту использования (34%), эффективность метода (22%), естественность (11,9%) и хоро­ший контроль цикла (8,7%).

Женщинам, участвующим в проекте, также было предложе­но ответить на вопросы модифицированной женской сексу­альной формулы, и 78,5% женщин отметили, что НоваРинг по­ложительно влияет на сексуальную жизнь, а по признанию 13,3% женщин, применение кольца доставляет дополнитель­ные положительные сексуальные ощущения. По результатам опроса, большинство мужчин (71%) не ощущали кольцо во время половых контактов, а 23% партнеров ощущали Но­ваРинг, но крайне редко, при этом описывали свои ощущения как нейтральные (53%) или даже приятные (40%). Важно отме­тить, что более 88% женщин были довольны или очень доволь­ны использованием НоваРинга, а большинство партнеров (94%) не возражали против его применения.

Таким образом, накопленный клинический опыт показыва­ет, что НоваРинг является приемлемой и высокоэффективной альтернативой современным КОК, отвечает всем медицин­ским и социальным требованиям, предъявляемым к средствам гормональной контрацепции, и позволяет значительно увели­чить число женщин, использующих современную гормональ­ную контрацепцию.


0x01 graphic

ГОРМОНАЛЬНАЯ ВНУТРИМАТОЧНАЯ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМА

Внутриматочные средства контрацепции являются одним из наиболее эффективных и приемлемых обратимых методов предупреждения нежелательной беременности. Очередным этапом в разработке ВМС стало создание гормонвысвобожда-юших ВМС. A.Scommenga (Чикаго) в I960 г. изучил влияние прогестерона на матку и показал, что он вызывает атрофию эн­дометрия, снижает менструальную кровопотерю и препятству­ет имплантации оплодотворенной яйцеклетки. В 1976 г. в США было разработано первое гормон высвобождающее гормональ­ное внутриматочное средство Т-образной формы Прогеста-серт, изготовленное из этиленвинилацетатного полимера, со­держащего диоксид титана. В вертикальном стержне контра­цептива располагался резервуар, содержащий 38 мг прогесте­рона с хлоридом бария, распыленным в силиконе. Скорость выделения прогестерона — 65 мкг в сутки. Основной недоста­ток Прогестасерта — короткая продолжительность контрацеп­тивного и терапевтического действия (12—18 мес.) из-за не­большого количества гормона в резервуаре. По этой причине, а также из-за повышенного риска развития внематочной бере­менности Прогестасерт не получил широкого распростране­ния.

По мнению многих специалистов, наиболее эффективным и перспективным из подобных средств является левоноргест-релсодержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС), разра­ботанная в 1975 г. фирмой «Лейрас Фармасьютикалс» в Фин­ляндии, коммерческое название Левонова. В настоящее вре­мя она широко известна во многих странах мира, а в Сингапу­ре, Великобритании и России зарегистрирована под названием Мирена.

Описание метода

Мирена представляет собой пластиковое Т-образное внут­риматочное средство, с резервуаром диаметром 2,8 мм, содер­жащим 52 мг левоноргестрела, который расположен вокруг вертикального стержня в виде муфты длиной 19 мм. Резервуар покрыт полидиметилсилоксановои мембраной, регулирующей и поддерживающей скорость выделения левоноргестрела до 20 мкг в сутки. Общая длина ЛНГ-ВМС составляет 32 мм (см. рис. 2.23).

Левоноргестрел, выделяющийся из резервуара Мирены, по­падает в полость матки, откуда через сеть капилляров в базаль-ном слое эндометрия мигрирует в системный кровоток и орга­ны-мишени, но доза его настолько мала, что вероятность сис-


0x01 graphic

0x01 graphic

Рис. 2.23. Левоноргестрелсодержащая внутриматочная система Ми­рена.

темных побочных реакций минимальна. Для сравнения эта до­за составляет 2/3 и даже менее от суточной дозы левоноргест-рела при приеме мини-пили (30 мкг в сутки) или при исполь­зовании Норпланта (30—60 мкг в сутки). Уже через 15 мин по­сле введения Мирены левоноргестрел можно определить в плазме крови, где он главным образом реагирует с белком, свя­зывающим половые стероиды, сродство которого к левонор-гестрелу выше, чем к эндогенным стероидам.

Рекомендуемый срок использования составляет 5 лет, после чего Мирена должна быть удалена и заменена новой. По дан­ным J.Sivin и соавт. (1991), ЛНГ-ВМС можно использовать в течение 7 лет, так как эффективность и безопасность системы сохраняется в течение этого периода.

Противопоказания к применению Мирены

Как любой метод контрацепции, Мирена наряду с явными преимуществами имеет ряд абсолютных противопоказаний к ее применению. Таковыми являются:

  • беременность или подозрение на нее;

  • подтвержденные или подозреваемые злокачественные новообразования органов малого таза;

  • острые или обострение хронических воспалительных за­болеваний половых органов, в том числе инфекции, пере­дающиеся половым путем (ИППП) в настоящем или за последние 3 месяца;

  • аномальные маточные кровотечения из половых путей неясной этиологии;


0x01 graphic

  • деформации полости матки (врожденные или приобре­тенные);

  • острый гепатит;

  • геморрагические проявления, тромбофлебит или тромбо-эмболические нарушения, в том числе положительный тест на волчаночный антикоагулянт.

Механизм контрацептивного действия Мирены

Высокий контрацептивный эффект Мирены достигается несколькими механизмами:

  • влиянием на цервикальную слизь;

  • специфическим влиянием на эндометрий;

  • влиянием на гипоталамо-гипофизарную систему: тормо­жение секреции ЛГ в середине менструального цикла.

В настоящее время все еще дискутируется роль изменений цервикальной слизи в контрацептивном эффекте ЛНГ-ВМС. Так, ряд авторов отмечают, что на фоне применения Мирены снижается продукция слизи в цервикальном канале. Другие авторы (Ortiz M.E. et al., 1987) отметили увеличение вязкости шеечной слизи за счет повышения ее плотности, что затруд­няет прохождение в полость матки не только сперматозоидов, но и патогенных микроорганизмов. У женщин, применявших Мирену более 7 лет, обнаружено сохранение фертильной ше­ечной слизи в 69% овуляторных циклов. Предполагают, что воздействие левоноргестрела на цервикальную слизь не явля­ется основным контрацептивным механизмом ЛНГ-ВМС, хотя уменьшение ее количества и изменение структуры впол­не могут затруднять прохождение сперматозоидов в полость матки.

Большинство исследователей считает изменения эндометрия наиболее важным механизмом контрацептивного и лечебного действия Мирены. При применении ЛНГ-ВМС наблюдается атрофия эндоментрия, строма становится отечной и подверга­ется децидуальной трансформации, слизистая оболочка истон­чается, а эпителий становится однослойным, митозы в нем от­сутствуют. В морфологическом исследовании эндометрия, проведенном S.G.Silverberg и соавт., показано, что атрофия эн-дометриальных желез и децидуальная трансформация стромы сохраняются в течение 7 лет после введения ЛНГ-ВМС.

На фоне высокой концентрации левоноргестрела в эндо­метрии происходит торможение пролиферативных процессов, снижение его чувствительности к эстрадиолу, в чем и заключа­ются антиэстрогенный и антимитотический эффекты Мире­ны. Полагают, что последние реализуются через прямое влия­ние высоких концентраций левоноргестрела на эстрогеновые


0x01 graphic

рецепторы, расположенные в эндометрии. Одним из факто­ров, опосредующим митотический эффект эстрогенов на эндо­метрий, является инсулиноподобный фактор роста-1 (ИПФР-1). В экспериментальном исследовании F. Pekonen и соавт. (1992) показано, что на фоне применения Мирены в эндомет­рии повышается продукция протеина, связывающего ИПФР-1, что также способствует подавлению стимулирующего влия­ния эстрогенов на митотическую активность эндометрия. Эти данные получены при изучении образцов эндометрия у 35 жен­щин постменопаузального возраста на фоне заместительной гормонотерапии с использованием ЛНГ-ВМС в качестве гес-тагенного компонента.

Левоноргестрел не подвергается такому быстрому превра­щению в эндометрии, как прогестерон, поэтому оказывает бо­лее выраженное местное действие. Так, C.S.Nilsson и соавт. (1984) показали, что внутриматочное высвобождение левонор-гестрела приводит к атрофическим процессам эндометрия не­зависимо от наличия или отсутствия овуляции.

При использовании Мирены изменения в гипоталамо-гипо-физарной системе незначительны: слабо выраженное торможе­ние секреции ЛГ в середине менструального цикла и наруше­ние процессов овуляции и регрессии желтого тела. I.Barbosa и соавт. (1990) приводят данные о снижении пиковой концент­рации ЛГ через 4 года использования Мирены как у женщин с нормальной овуляцией, так и у пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы цикла. Влияние левоноргестрела на функ­цию яичников зависит от уровней гормона в плазме крови, ко­торые различны у каждой пациентки. Описывая функцию яич­ников на фоне применения ЛНГ-ВМС, одни авторы указыва­ют на то, что после первого года использования Мирены 85% менструальных циклов остаются овуляторными, а по данным других авторов — у 55% женщин в течение первого года контра­цепции менструальные циклы были ановуляторными. Имеют­ся сообщения о том, что циклическая функция яичников на фоне применения Мирены сохраняется и лишь при использо­вании контрацептива более семи лет выявлены нарушения процессов роста и созревания фолликулов.

Таким образом, аменорея, возникающая на фоне примене­ния Мирены, в первую очередь обусловлена локальным влия­нием левоноргестрела на эндометрий, а не торможением фун­кции гипоталамо-гипофизарной системы и яичников.

В литературе имеются сведения о том, что левоноргестрел и его производные могут оказывать и прямое воздействие на сперматозоиды путем подавления их функциональной актив­ности. Значительное подавление функции эндометрия также


0x01 graphic

может способствовать нарушению миграции сперматозоидов в маточные трубы.

Таким образом, диапазон механизма контрацептивного действия Мирены достаточно широк и осуществляется различ­ными путями: за счет морфологических и биохимических из­менений эндометрия, изменений физико-химических свойств цервикальной слизи, невыраженных изменений в гипоталамо-гипофизарной системе и функции яичников.

Преимущества метода:

  • надежный контрацептивный эффект, который сравним с хирургической стерилизацией;

  • низкие дозы гестагенов в кровотоке;

  • отсутствие эффекта первичного прохождения через желу­дочно-кишечный тракт и печень;

  • обратимость контрацептивного действия (фертильность восстанавливается через 6—24 мес. после окончания дей­ствия средства);

  • отсутствие связи с половым актом и необходимости еже­дневного самоконтроля за использованием;

  • способствует уменьшению объема и длительности менст­руальной кровопотери (у 82—96% пациенток);

  • лечебный эффект при идиопатической меноррагии, при дисфункциональных маточных кровотечениях, миоме матки небольших размеров, аденомиозе, гиперплазии эн­дометрия, дисменорее, предменструальном синдроме;

  • возможность применения в качестве гестагенного компо­нента в составе заместительной гормонотерапии;

  • низкая частота воспалительных процессов половых орга­нов и внематочной беременности.

Недостатки:

  • нарушения менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений и нерегулярный менструальный цикл;

  • возможность развития аменореи, причиной которой слу­жит локальное влияние левоноргестрела на эндометрий, а не торможение функции гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы. Вместе с тем для женщин с обильными менструациями и железодефицитной анемией развитие этого состояния может быть преимуществом.

Возможные побочные реакции и осложнения

Наиболее вероятны такие осложнения, как нарушение мен­струального цикла и ациклические скудные кровянистые вы-


0x01 graphic

деления, а также тошнота, головная боль, нагрубание молоч­ных желез, акне, которые исчезают без дополнительного лече­ния и не считаются показаниями для удаления контрацептива.

Самый распространенный побочный эффект Мирены в первые 3 месяца — ациклические кровянистые выделения и не­регулярный менструальный цикл.

По данным F.Sturridge и соавт. (1997), более чем у 10% жен­щин через 5 мес. после введения Мирены наступает аменорея, обусловленная атрофией эндометрия вследствие местного воз­действия левоноргестрела, но не нарушения функции яични­ков. Многие авторы считают неприемлемым использование термина «аменорея» для обозначения отсутствия менструаций на фоне использования ЛНГ-ВМС ввиду того, что аменорея в данном случае является симптомом, а не заболеванием, и мо­жет расцениваться как терапевтический эффект данного мето­да контрацепции.

C.S.Nilsson и соавт. (1984) выявили значительное уменьше­ние объема менструальной кровопотери на фоне применения Мирены по сравнению с характером менструации до введения ВМС или в сравнении с менструациями на фоне медьсодержа­щих средств. Средняя кровопотеря в течение 3 циклов исполь­зования Мирены составила в данном исследовании 72 мл, а для медьсодержащих — 112 мл. По итогам ретроспективного иссле­дования, объем менструальной кровопотери уменьшался на 62—75% в течение первых 3 месяцев у всех женщин (у пациен­ток с меноррагией — на 86%) и на 96% — через 1 год примене­ния ЛНГ-ВМС.

Иногда у пациенток возникают симптомы депрессии в те­чение первых месяцев после введения Мирены, что специа­листы объясняют низкой концентрацией эстрадиола в плазме крови.

Головная боль на фоне применения ЛНГ-ВМС наблюдает­ся у 5-10% женщин. Как правило, она исчезает через 2—3 мес. и не требует специального лечения. Иногда наблюдается на-, грубание молочных желез, преимущественно у пациенток с высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови или при наличии неовулировавшего фолликула.

На фоне применения Мирены могут возникать функцио­нальные кисты яичников, однако обычно они подвергаются обратному развитию без лечения и не являются показанием для удаления ВМС.

Частота возникновения воспалительных заболеваний орга­нов малого таза при использовании ЛНГ-ВМС невелика. Об­щий показатель составил 0,5 по сравнению с 2,0 при использо­вании Т Cu-200 Ag (Toivonen J., 1991), что позволило сделать


0x01 graphic

вывод о защитном действии ЛНГ-ВМС против воспалитель­ных заболеваний половых органов. По мнению A. Kubba (1998), возникновение инфекционных осложнений возможно на 20-й день после введения любого ВМС, чаще в результате инфици­рования половых путей хламидиями и другими микроорганиз­мами перед введением внутриматочного средства. Поэтому для профилактики этого осложнения необходимо предваритель­ное обследование на инфекции, передающиеся половым пу­тем, особенно женщин моложе 25 лет и тех, кто недавно сме­нил партнера.

Выраженность побочных эффектов ослабляется с увеличе­нием продолжительности использования ЛНГ-ВМС.

По нашим данным, наиболее часто встречающимися по­бочными реакциями при применении Мирены являются ацик­лические межменструальные кровянистые выделения (50,8%), нагрубание молочных желез (15,4%) и акне (15,4%), которые появляются в первые 2—3 месяца контрацепции и в последую­щем исчезают без назначения какой-либо терапии. У 38,5% женщин к концу первого года наблюдения возникает амено­рея.

Способ применения Мирены

Техника введения Мирены несколько отличается от тако­вой при введении обычных ВМС в связи с большим диаметром устройства из-за наличия резервуара с гормональным препара­том. Поэтому иногда при введении требуется расширение цер-викального канала и местная анестезия. Мирену можно вво­дить в любое время менструального цикла (при условии, что беременность исключена), после искусственного аборта, про­изведенного в 1 триместре (сразу после операции) при отсутст­вии инфицирования. После родов Мирену рекомендуют вво­дить не ранее чем через 6 нед. Перед введением Мирены необ­ходимо провести общеклиническое обследование пациентки (общий осмотр, измерение АД), влагалищное исследование, УЗИ органов малого таза, расширенную кольпоскопию и бак-териоскопическое исследование отделяемого из влагалища.

Наблюдение за пациентками, использующими Мирену

1. Через 1 мес. после введения Мирены необходимо провес­
ти первый контрольный осмотр, для того чтобы проверить на­
личие нитей и убедиться, что ВМС установлена правильно.

2. Повторные осмотры следует проводить через 3 мес. в
дальнейшем достаточно не реже 1 раза в 6 мес. и затем ежегод­
но.


0x01 graphic

  1. Следует обучить пациентку осуществлять после каждой менструации самообследование — пальпаторно проверять по­ложение нитей ВМС, чтобы не пропустить экспульсию Мире­ны. Если нити не обнаружены, необходимо провести трансва­гинальное УЗИ.

  2. Следует объяснить пациентке, что при повышении тем­пературы, появлении болей внизу живота, патологических выделениях из половых путей, изменении характера или за-! держке менструации следует как можно быстрее обратиться к врачу.

  3. При отсутствии менструального кровотечения в течение 6 нед. после последней менструации необходимо исключить беременность (определить в-ХГ в крови и моче) и экспульсию Мирены (ультразвуковое исследование органов малого таза).

Эффективность

ЛНГ-ВМС Мирена является одним высокоэффективных методов контрацепции (индекс Перля 0—0,3). Так, результаты трех международных и одного национального исследования, в которых участвовали 7323 женщины из 17 стран мира, показа­ли, что Мирена обладает длительным контрацептивным эф­фектом: частота беременности — 0,2 на 100 женщин/лет. В ис­следовании, проведенном в Финляндии в течение 5 лет, индекс Перля составил 0,1 для Мирены и 1,6 для ВМС Nova-T. По дан­ным В.Н.Прилепской и соавт. (2000), при использовании этого метода контрацепции в течение 1 года ни у одной из 65 жен­щин беременность не наступила. Эффективность Мирены сравнима с хирургической стерилизацией, но в отличие от нее это полностью обратимый метод контрацепции.

Восстановление фертильности после отмены контрацепции

На основании многочисленных исследований можно сде­лать вывод, что после удаления Мирены фертильность женщи­ны восстанавливается достаточно быстро: в течение 1 года час­тота запланированных беременностей достигает 79,1—96,4%. Состояние эндометрия восстанавливается через 1—3 мес. после удаления ЛНГ-ВМС, менструальный цикл нормализуется в те­чение 30 дней, фертильность восстанавливается в среднем че­рез 12 мес.

Влияние на метаболические процессы

По данным крупномасштабных исследований с пятилетни­ми контрольными периодами, Мирена не оказывает отрица­тельного влияния на показатели свертывающей системы крови.


0x01 graphic

По данным А.В.Тагиевой и соавт. (2000), содержание фибрино­гена, факторов протромбинового комплекса, тромбоцитов и их агрегационной активности остаются стабильными на фоне ис­пользования Мирены. Применение Мирены не приводит к ги-пер- или дислипидемии. Колебания показателей липидного спектра крови (содержание общего ХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ТГ, КА) не превышали нормативных значений, т.е. не обнаружено ее атерогенного воздействия на параметры липидного спектра крови, а также активности пече­ночных ферментов. Кроме того, результаты клинических ис­следований, продолжавшихся в течение 5 лет, свидетельствова­ли о том, что Мирена не оказывает отрицательного влияния на показатели артериального давления, массу тела. По нашим данным, применение Мирены не ухудшает метаболический контроль и не вызывает инсулинорезистентности.

Неконтрацептивные лечебные эффекты Мирены

Гормональная внутриматочная рилизинг-система была раз­работана как метод контрацепции. Однако результаты некото­рых клинических исследований показали, что эта система об­ладает целым рядом лечебных свойств, которые связаны в ос­новном со специфическим влиянием ЛИГ на эндометрий, в результате чего уменьшается менструальная кровопотеря.

По данным K Andersson и G.Rybo (1990), менструальная кровопотеря уменьшается на 86% через 3 мес. после введения Мирены и на 97% - через 1 год.

Влияние ЛНГ-ВМС на эндометрий может быть использова­но для лечения некоторых гинекологических заболеваний, и в первую очередь дисфункциональных маточных кровотечений и меноррагии. Известно, что уменьшение объема и длительности менструального кровотечения на фоне использования ЛНГ-ВМС приводит к увеличению уровня гемоглобина и ферритина.

По мнению ряда исследователей, Мирена может быть хоро­шей альтернативой хирургическому лечению в связи с выра­женным влиянием на эндометрий и значительным уменьше­нием кровопотери, а также отсутствием побочных эффектов. В публикациях, посвященных лечению меноррагии с помо­щью ЛНГ-ВМС, большое внимание уделяется возможности избежать оперативного вмешательства, которому подвергают­ся 60% женщин с кровотечениями. Несмотря на эффектив­ность хирургического лечения, имеется опасность послеопера­ционных осложнений.

P.Crosignani и соавт. (1997) провели сравнительное изучение результатов лечения ДМК у 70 женщин в возрасте 38-53 лет с помощью ЛНГ-ВМС (1-я группа) и резекции эндометрия (2-я


0x01 graphic

группа). Через 1 год результаты лечения были следующие: аме­норея наблюдалась у 18% (1-я группа) и 26% (2-я группа), ги-поменорея - у 47 и 46%, меноррагия — у 12 и 8% соответствен­но. Таким образом, результаты использования ЛНГ-ВМС были менее удовлетворительные, но достаточно хорошие, чтобы считать этот консервативный метод лечения альтернативой оперативному.

Положительный эффект использования Мирены при ги­перплазии эндометрия был получен у 85,2% женщин уже после 2 мес. (полная регрессия гиперплазии). После удаления ЛНГ-ВМС не возникало рецидивов (Scarselli G. et al., 1988). Авторы этого исследования считают, что наиболее целесообразно при­менение ЛНГ-ВМС для местного лечения гиперплазии эндо­метрия у женщин репродуктивного возраста, нуждающихся в контрацепции, а также тем, кому противопоказана системная гормональная терапия и не показана гистерэктомия. Однако результаты этих работ должны быть подтверждены более дли­тельными углубленными исследованиями.

Результаты многоцентрового исследования в течение 7 лет (Sivin I. и соавт., 1994) показали уменьшение частоты миомы матки у женщин, использующих ЛНГ-ВМС по сравнению с медьсодержащими ВМС. Уменьшение величины миомы матки после 6—18 мес. использования ЛНГ-ВМС отмечено в работах других авторов. Хотя точные механизмы этого процесса неяс­ны, можно согласиться с предположением F.Pekkonen и соавт. (1992), что ЛНГ влияет на продукцию инсулиноподобного фактора роста в эндометрии.

Уменьшение симптомов дисменореи при использовании Мирены показано в работах I.Sivin и соавт. (1994) и J.Barrington и соавт. (1997). Положительный эффект отмечен у большинст­ва пациенток. Хорошие результаты лечения дисменореи, свя­занной с аденомиозом, получили P.Vercellini и соавт. (1997). Механизм положительного действия ЛНГ-ВМС авторы объяс­нили его прямым влиянием на очаги аденомиоза: гипотрофия эктопического эндометрия.

Для лечения предменструального синдрома (ПМС) исполь­зуются различные медикаментозные средства. J.Barrington и соавт. (1989) для лечения ПМС применили подкожную им­плантацию эстрадиола в сочетании с ЛНГ-ВМС. Эстрадиол подавлял функцию яичников и купировал симптомы ПМС, а ЛНГ-ВМС предупреждала развитие гиперпластических про­цессов эндометрия.

Другие авторы применяли ЛНГ-ВМС для лечения менорра-гии в сочетании с ПМС: у 56% женщин были купированы сим­птомы ПМС.


0x01 graphic

По данным А.В.Тагиевой (2001), клинические проявления предменструального синдрома (раздражительность, снижение трудоспособности, слабость, вздутие живота, отеки нижних конечностей и др.) исчезли у 21,5% женщин к 6-му месяцу кон­трацепции, у 36,9% — к 12-му месяцу применения Мирены. Исчезновение или значительное ослабление болевых ощуще­ний отмечено у 20% пациенток с первичной дисменореей к 6-му месяцу контрацепции и у 35,4% - к 12-му месяцу.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что ЛНГ-ВМС является эффективным методом предупреждения неже­лательной беременности у женщин репродуктивного возраста и фертильных женщин с овуляторным менструальным циклом в период пременопаузы. Возможно также применение ЛНГ-ВМС как микродозированного гормонального гестагенного компонента заместительной гормональной терапии совместно с эстрогенами. Критериями выбора показаний для примене­ния ЛНГ-ВМС у женщин в пременопаузе в качестве гестаген­ного компонента заместительной гормональной терапии явля­ется наличие симптомов климактерического синдрома, анову-ляция и олигоменорея. Наиболее целесообразно применение ЛНГ-ВМС у пациенток с гиперпластическими процессами эн­дометрия и молочных желез, а также при дисменорее, пред­менструальном синдроме, меноррагии, анемии.

Одной из перспектив использования Мирены является ее применение для защиты эндометрия при проведении замести­тельной гормонотерапии эстрогенами. Преимуществом этого средства является отсутствие системных побочных явлений.

Таким образом, Мирена является одним из высокоэффек­тивных методов контрацепции. Как и любое контрацептивное средство, она должна применяться в соответствии с показани­ями и противопоказаниями, с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, состояния репродуктивной системы и других особенностей женского организма.


0x01 graphic

КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ГОРМОНЫ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Гормональные контрацептивы обладают способностью ока­зывать влияние на различные звенья репродуктивной системы женщины, в связи с чем они нашли широкое применение для лечения различной гинекологической патологии. С этой це­лью наиболее часто используются монофазные комбиниро­ванные оральные контрацептивы, в которых сочетается эф­фект малых доз эстрогенов и относительно больших доз геста-генов. При применении КОК важным механизмом их лечебно­го действия является не только торможение секреции гонадот-ропин-рилизинг-гормонов (Гн-РГ), гонадотропных и яични­ковых гормонов, временное подавление овуляции, но и пери­ферическое действие, выражающееся в подавлении пролифе­рации эндометрия и митотической активности миометрия, снижении пролиферативных процессов в молочных железах.

Лечебный эффект контрацептивных гормонов

Дисфункциональные маточные кровотечения

В том случае, если маточное кровотечение возникает в ре­зультате нарушения циклической продукции гормонов яични­ками при отсутствии какой-либо органической патологии, его называют дисфункциональным маточным кровотечением (ДМК). По определению ряда авторов, ДМК — это «диагноз исключения», который можно поставить только в том случае, если после тщательного обследования не обнаружены такие возможные причины маточных кровотечений, как беремен­ность, доброкачественные и злокачественные заболевания по­ловых органов, системные заболевания, ятрогенные факторы.

В структуре общей гинекологической заболеваемости ДМК составляют от 4 до 19%. По данным статистики, около полови­ны пациенток с ДМК — это женщины позднего репродуктив­ного возраста или находящиеся в перименопаузальном перио­де; 20% в структуре ДМК составляют кровотечения у подрос­тков. Значительно реже ДМК наблюдаются в репродуктивном периоде, что объясняется стабильностью гипоталамо-гипофи-зарно-яичниковой системы в этом возрасте (Вихляева Е.М., 1998; Уварова Е.В., Гайнова И.Г., 2004).

ДМК — полиэтиологическое заболевание. Различные фак­торы могут оказывать неблагоприятное воздействие на репро­дуктивную систему на этапах становления, формирования, развития или угасания функций женского организма, но чаше всего в те периоды, когда репродуктивная система наиболее уязвима, т.е. в периоде полового созревания и климактеричес-


0x01 graphic

ком периоде. Это связано с недостаточной зрелостью репро­дуктивной системы у подростков и инволютивными измене­ниями у женщин старшего возраста.

Патогенез ДМК сложен и до настоящего времени недоста­точно изучен. ДМК обусловлены функциональными наруше­ниями в репродуктивной системе и связаны с изменениями цикличности процессов в различных звеньях системы гипота­ламус-гипофиз—яичники—матка. Во всех возрастных перио­дах в основе их лежит ановуляция. Очень редко менструальный цикл у пациенток с ДМК овуляторный, и в этом случае крово­течение связано с неполноценной лютеиновой фазой (НЛФ). Ановуляция обусловлена нарушением цикличности функцио­нирования гипоталамо-гипофизарной системы, изменением уровня и ритма секреции ЛГ и ФСГ, нарушением соотношения ЛГ/ФСГ на фоне дезинтеграции функции репродуктивной системы, что делает невозможным осуществление процесса овуляции (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000; Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В., 2004; Абакарова П.Р., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., 2005).

Длительная продукция эстрадиола без образования желтого тела и секреции прогестерона приводит к продолжительной пролиферации эндометрия с асинхронным развитием его стро-мы, эндометриальных желез и кровеносных сосудов, застой­ным полнокровием, нарушением кровообращения, изменени­ем проницаемости сосудов, дистрофическими и некротически­ми процессами в нем. В результате эндометрий отторгается не­равномерно, отторжение функционального слоя затруднено и происходит в виде кровотечений различной степени выражен­ности и продолжительности. Повышение фибринолитической активности и уменьшение агрегации тромбоцитов поддержива­ет кровотечение, тормозя процессы тромбообразования на ло­кальном уровне (Chomczyk L, Sipowicz M., Sipowicz I., 1999).

На фоне ановуляции в яичниках происходит персистенция или атрезия фолликулов при относительной или абсолютной гиперэстрогении. Персистенция может быть кратковременной или длительной, при этом фолликулы нередко достигают боль­ших размеров. При атрезии фолликулов секреция эстрогенов может быть снижена, но она носит длительный волнообраз­ный характер и так же, как при персистенции, вызывает про­лиферацию эндометрия.

Основной причиной ДМК в ювенильном (пубертатном) воз­расте является незрелость гипофизотропных структур гипота­ламуса и отсутствие еще несформировавшегося цирхорального ритма выделения ЛГ-рилизинг-гормона. Это, в свою очередь, вызывает нарушение циклического образования и выделения


0x01 graphic

гонадотропинов, а также процессов фолликулогенеза в яични­ках, что приводит к ановуляции, при которой развивается ат-резня фолликулов, не достигших овуляторной зрелости (что характерно для подросткового периода). Следствием этих на­рушений является прогестерондефицитное состояние на фоне длительной монотонной секреции эстрогенов (относительная гиперэстрогения). Стимулирующее влияние эстрогенов при­водит к пролиферации эндометрия без последующих секретор­ных изменений и как следствие - к гиперплазии эндометрия и развитию маточного кровотечения.

В репродуктивном возрасте основной причиной развития ДМК является персистенция фолликулов с избыточной продук­цией эстрогенов. Поскольку овуляция не происходит и желтое тело не образуется, создается прогестерондефицитное состоя­ние на фоне абсолютной гиперэстрогении и как следствие — формирование гиперпластических процессов в эндометрии.

ДМК также могут возникнуть у женщин с гипофункцией яич­ников, характеризующейся НЛФ. При данной патологии процесс созревания фолликулов затягивается, и если овуляция и происхо­дит, то образуется неполноценное желтое тело, которое секрети-рует прогестерон в количествах, недостаточных для секреторной трансформации эндометрия (Хохлова И.Д., Кудрина Е.А., 1996).

Очень редко менструальный цикл у пациенток с ДМК ову-ляторный, и в этом случае кровотечение связано с неполно­ценной лютеиновой фазой цикла. Диагностическими критери­ями НЛФ являются укорочение 2-й фазы цикла по данным ректальной температуры (менее 10 дней), низкий уровень про­гестерона во 2-й фазе цикла, неполноценное желтое тело по данным УЗИ.

Причиной ДМК у женщин в периоде пременопаузы явля­ются инволютивные изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, и в данной возрастной группе ДМК — наиболее частая гинекологическая патология. В климактери­ческом периоде нарушается цикличность выделения гонадо­тропинов, снижается способность фолликулов к секреции эст-радиола, продукция прогестерона снижается и лютеиновая фа­за цикла укорачивается. Формируется неполноценное желтое тело, что приводит к ановуляции.

При ановуляции наблюдаются задержки очередных менст­руаций от нескольких дней до нескольких месяцев. Диагности­ческие критерии ановуляции — монофазная ректальная темпе­ратура, низкий уровень прогестерона во 2-ю фазу цикла (менее 15 нмоль/л), отсутствие динамических изменений фоллику­лярного аппарата и секреторной трансформации эндометрия по данным УЗИ. В настоящее время выделяют следующие ти-


0x01 graphic

пы ановуляции: гипо- и гиперэстрогенная, гипопрогестероно-вая, гиперандрогенная.

Клиническая картина ДМК характеризуется длительными (более 7 дней) обильными ациклическими кровотечениями. Наиболее типичны кровотечения после задержки менструаций на 1,5—6 мес, однако интервал между кровотечениями может составлять и 14—16 дней. Интенсивность и продолжительность кровотечений весьма вариабельна: от обильных, анемизирую-щих, обуславливающих тяжелое состояние больной, до не­обильных, длительных, продолжающихся до 1—2 мес.

Терапия и профилактика ДМК должна быть комплексной и подбирается индивидуально в зависимости от тяжести крово­течения, возраста женщины, репродуктивного анамнеза и др.

В настоящее время наиболее эффективной и патогенети­чески обоснованной является гормональная терапия. В боль­шинстве случаев лечение гормональными препаратами начи­нают после раздельного диагностического выскабливания и гистологического исследования эндометрия.

В пубертатном и раннем репродуктивном возрасте при впервые возникшем кровотечении лечение, как правило, на­чинают с гормонального гемостаза. Цель гормональной тера­пии в пубертатном возрасте — восстановление овуляторных менструальных циклов и профилактика нарушений репродук­тивной функции в будущем. Основной задачей гормонотера­пии в репродуктивном возрасте является восстановление мен­струальной и репродуктивной функций, а в климактерическом периоде лечение должно быть направлено на остановку крово­течения, лечение и последующую профилактику гиперпласти­ческих процессов эндометрия.

Лечение дисфункциональных маточных кровотечений предусматривает 2 этапа: 1-й этап — остановка кровотечения (гемостаз), 2-й этап — профилактика рецидивов кровотечения.

С гемостатической целью контрацептивные гормоны при­меняют по различным схемам; как правило, используются пре­параты, содержащие относительно большие дозы эстрогенов (50-30 мкг) и гестагенов: Овидон, Ригевидон, Микрогинон, Диане-35, Фемоден, Марвелон, Регулон, Силест. Максималь­ная суточная доза препаратов не должна превышать 6 табл. В первые 2—3 дня назначают по 4 табл. через равные интерва­лы времени с постепенным снижением дозы до 1 табл. в день с общей продолжительностью приема в 21 день.

В последующем для регуляции менструального цикла, про­филактики кровотечений, нормализации менструальной кро-вопотери выбранный (как правило, тот же, что и для гемоста­за) препарат назначают с 5-го по 25-й день цикла по 1 табл.


0x01 graphic

в день. Продолжительность профилактического курса лече­ния — от 3 до 6 мес. в зависимости от реакции организма боль­ной на проводимое лечение. Как правило, о ней судят по ха-рактеру менструальноподобной реакции, которая должна быть умеренной, и по переносимости препарата.

Используя большие дозы комбинированных ОК, следует осо­бенно тщательно учитывать противопоказания к их назначению.

Чрезвычайно важным при лечении ДМК является то, что гормональные контрацептивы подавляют пролиферативные процессы эндометрия, включая предраковые изменения, к ко­торым принято относить очаговый аденоматоз, аденоматозные полипы, атипическую гиперплазию эндометрия. В таких слу­чаях необходима строгая онкологическая настороженность при ведении больных и проведение обязательного контрольно­го диагностического выскабливания после завершения курса лечения с тщательным морфологическим исследованием сос-коба эндометрия для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения больных.

С торможением процесса овуляции, подавлением цикли­ческой продукции гонадотропинов, антипролиферативным действием и снижением митотической активности миометрия при применении контрацептивных гормонов связывают их протективное (защитное) действие.

Доказано, что у женщин, когда-либо использующих гормо­нальную контрацепцию, риск развития рака эндометрия и яичников снижается в 2—3 раза.

Эндокринное бесплодие

Частота этой формы бесплодия колеблется от 4 до 40% (Са-идова Р.А., Макацария А.Д., 2005). Для лечения эндокринного, т.е. связанного с нарушением процесса овуляции, бесплодия контрацептивные гормоны успешно используются в связи с так называемым ребаунд-эффектом, или эффектом восстанов­ления, возникающим после отмены препаратов. Этот эффект заключается в кратковременном торможении функции гипо-толамо-гипофизарно-яичниковой системы на фоне приема препаратов с последующей активацией ее функции и восста­новлением нарушенного процесса овуляции.

Т.Я.Пшеничникова (1991) в серии работ показала, что при­менение контрацептивных гормонов следует рассматривать как первый этап лечения больных с эндокринным бесплодием, связанным с гипофункцией яичников (ановуляция, неполно­ценная лютеиновая фаза цикла).

Применение прямых стимуляторов овуляции типа Кломи-да, Клостилбегита и др. более целесообразно на втором этапе


0x01 graphic

лечения, когда ребаунд-эффект не был получен. Имеются дан­ные о том, что после применения синтетических прогестинов, т.е. предоставления «отдыха» репродуктивной системе, эффек­тивность кломифена и его аналогов выше.

Как правило, комбинированные пероральные контрацеп­тивы назначаются в течение 3—4 циклов. После их отмены оце­нивают «эффект восстановления» по появлению овуляторных спонтанных менструальных циклов (данные тестов функцио­нальной диагностики, уровень прогестерона во II фазе менст­руального цикла) или наступлению беременности. Самая вы­сокая частота наступления беременности без применения до­полнительной терапии — в первых 2-3 циклах после отмены препаратов у пациенток с неполноценной лютеиновой фазой цикла, при постпонирующих циклах и олигоменорее.

Предменструальный синдром

Термином «предменструальный синдром» (ПМС) принято обозначать комплекс патологических симптомов, возникаю­щих во 2-ю фазу менструального цикла и исчезающих после наступления менструации или в первые ее дни. Учитывая цик­личность появления всех симптомов за несколько дней до мен­струации, некоторые авторы предлагали для обозначения это­го комплекса термин «циклический синдром», считая его бо­лее точно определяющим сущность процессов, происходящих в женском организме.

Несмотря на многочисленные исследования в данном на­правлении, патогенез ПМС до настоящего времени изучен не­достаточно. Данные о частоте ПМС также колеблются в широ­ких пределах в зависимости от контингента обследованных больных. В среднем частота его составляет от 15 до 30%.

Предложено много теорий патогенеза ПМС. Одной из наиболее распространенных в последние годы является гор­мональная, которая объясняет его возникновение нарушени­ем соотношения эстрогенных и гестагенных гормонов в ре­зультате изменения функции гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы. В результате абсолютной или относитель­ной гиперэстрогении, дефицита прогестерона возникают за­держка выделения натрия, отек тканей, гипогликемия, сни­жение диуреза, отеки и другие изменения в организме жен­щины.

В патогенезе ПМС большая роль отводится простагланди-нам, изменению функции центральной нервной системы, био­химическими нарушениями, в частности на клеточном уровне.

Сочетание вегетососудистых, психо-эмоциональных, эн­докринных, обменных нарушений определяют клиническую


0x01 graphic

картину ПМС. Раздражительность и депрессия, слабость, агрес­сивность, отеки, боли, напряжение в молочных железах, метео­ризм, гипергидроз, головные боли, колебания артериального давления, нарушение ритма сна — вот неполный перечень сим­птомов и жалоб больных, появляющихся в предменструальном периоде и значительно снижающих качество жизни женщины.

Диагноз ПМС основан, как правило, на цикличности появ­ления тех или иных симптомов и жалоб больных.

Следует особо отметить, что в предменструальный период часто обостряются экстрагенитальные заболевания, что следу­ет помнить при ведении данного контингента больных.

Учитывая то, что в основе патогенеза ПМС в первую оче­редь лежат нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, а следовательно, и сопряженных систем, лечение должно быть комплексным, включающим воздействие на ЦНС, регуляцию водно-солевого обмена, витаминотера­пию и др.

Наиболее патогенетически обоснованным является гормо­нотерапия гестагенами или эстроген-гестагенными препарата­ми. С начала 60-х годов, когда в клиническую практику стали внедряться контрацептивные гормоны, было установлено, что они оказывают лечебное действие при наличии у женщины ПМС. Выключение «непрерывной» овуляции, торможение циклической секреции рилизинг-гормонов гипоталамуса, го­надотропных гормонов гипофиза и яичниковых гормонов при­водило к временной потере цикличности процессов, а следова­тельно, у большинства женщин исчезали или купировались симптомы «циклического синдрома». Кроме того, преоблада­ние в любом гормональном контрацептиве гестагенного ком­понента компенсировало дефицит гестагенного воздействия при ПМС.

Однако препараты первого поколения содержали относи­тельно большую дозу эстрогена, что могло приводить к неже­лательным побочным реакциям. В препаратах последнего по­коления, как уже было сказано, доза эстрогенного компонента (этинилэстрадиола) значительно снижена. Это позволило из­бежать таких побочных реакций, как масталгия, головные бо­ли, диспептические расстройства, которые могли усугубить не­которые симптомы ПМС.

Применение современных низко- и микродозированных препаратов позволяет снизить в 2—3 раза число случаев пред­менструального синдрома и эффективно лечить его. Целый ряд клинических исследований доказал возможность примене­ния низко- и микродозированных КОК (Новинет, Регулон, Линдинет, Марвелон, Мерсилон, Жанин, Логест, Талиен,


0x01 graphic

Ярина и т.д.) с целью контрацепции, в том числе и у женщин, страдающих ПМС. Как правило, симптомы ПМС исчезают уже в первые 2—3 месяца применения современных КОК.

Так, например, в российских и зарубежных исследованиях было показано, что Марвелон эффективен в лечении ПМС. Снижение частоты развития большинства симптомов ПМС на­блюдалось уже на 3-м месяце применения препарата, а эффек­тивность лечения ПМС составила от 33,3 до 90% в зависимости от выраженности симптомов (Межевитинова Е.А., 2003).

Исследования и разработки последних лет, направленные на повышение лечебных эффектов КОК, привели к созданию комбинированного монофазного контрацептива Ярина, кото­рый обладает антиминералокортикоидным и антиандроген-ным эффектом. Гестаген дроспиренон, входящий в состав Яри­ны, блокирует рецепторы к альдостерону в почках, тем самым препятствует задержке натрия и воды, повышению АД и вызы­вает натрийурез.

Клиническое значение антиминералокортикоидного эф­фекта Ярины заключается в меньшем количестве побочных эффектов, обусловленных задержкой жидкости (нагрубание молочных желез, отеки, прибавки веса, риск гипертензии, го­ловные боли) и лечебном действии при предменструальном синдроме (ПМС). Изучены терапевтические эффекты Ярины у женщин с симптомами предменструального синдрома в целом ряде исследований. Так, в проведенном В.Н. Прилепской и со-авт. исследовании (2004) через 4 цикла приема Ярины отмече­но статистически достоверное уменьшение задержки жидкос­ти, психоневрологических нарушений, повышенного аппети­та, снижение веса в среднем на 1,6+0,7 кг у пациенток с пред­менструальным синдромом.

Через 6 циклов использования Ярины у 326 женщин отме­чено статистически достоверное снижение веса, уменьшение задержки жидкости и повышенного аппетита у 75% из них (Freeman E. et al., 2001). Уменьшение выраженности симпто­мов ПМС при использовании Ярины в течение 3—6 циклов от­мечены и в других исследованиях.

Таким образом, КОК продолжают оставаться одним из эф­фективных методов лечения ПМС.

Дисменорея

Одним из распространенных гинекологических заболева­ний и наиболее часто встречающихся у молодых женщин явля­ется дисменорея. Частота дисменореи колеблется в широких пределах и по данным различных исследователей составляет от 8 до 92% среди менструирующих женщин, при этом зачастую


0x01 graphic

статистически учитываются только те случаи дисменореи, ко­торые сопровождаются ухудшением общего состояния женщи­ны и снижают нормальный уровень ее активности или требуют медицинского вмешательства.

Согласно классификации, выделяют первичную (спазмати­ческую, или функциональную) и вторичную (органическую) дисменорею.

При вторичной дисменорее появление боли внизу живота во время менструации связано с различными, в основном гинеко­логическими, заболеваниями. Вторичная дисменорея возникает чаще всего у женщин после 30 лет и является симптомом ряда заболеваний. Наиболее частыми причинами развития вторич­ной дисменореи являются: эндометриоз, воспалительные забо­левания органов малого таза, аномалии развития внутренних половых органов, спаечный процесс в малом тазу, варикозное расширение тазовых вен и др. Вторичная дисменорея может быть вызвана также использованием внутриматочных средств.

Первичная дисменорея не обусловлена органической патоло­гией и обычно появляется у женщин в подростковом возрасте через 1—3 года после менархе, с началом овуляции.

Дисменорея представляет собой циклический патологичес­кий процесс, проявляющийся выраженными болями внизу живота в дни менструации с комплексом вегетативных, обмен-но-эндокринных, эмоционально-психических симптомов.

Боль может сопровождаться резкой общей слабостью, тош­нотой, рвотой, головной болью, головокружением, отсутстви­ем аппетита, сухостью во рту, слюнотечением, вздутием живо­та, диареей, ощущением «ватных» ног, усилением потоотделе­ния, обмороками и другими эмоциональными и вегетативны­ми расстройствами. Иногда ведущим симптомом может быть одна из вышеперечисленных жалоб, которая больную беспоко­ит больше, чем боль. Сильная боль истощает нервную систему, способствует развитию астенического состояния, снижает па­мять и работоспособность.

В первые годы заболевания боли во время менструации бы­вают обычно терпимыми, кратковременными и не влияют на работоспособность. С течением времени может наблюдаться усиление болей, увеличение их продолжительности, появление новых симптомов, сопровождающих боль. Боли, как правило, начинаются за 12 ч до менструации или в первый день менст­руального цикла и продолжаются на протяжении первых 2-42 ч или в течение всей менструации. Боли часто бывают схваткообразного характера, но могут носить ноющий, дергаю­щий, распирающий характер, иррадиировать в прямую кишку, область придатков, мочевой пузырь.


0x01 graphic

Этиология первичной дисменореи до настоящего времени не­ясна, хотя прогресс в ее изучении значителен. Полагают, что она обусловлена дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы, корково-подкорковых взаимоотношений и сопровождается нарушением синтеза эстрогенов, прогестеро­на, нейротрансмиттеров и других биологически активных со­единений.

Существует несколько теорий возникновения первичной дисменореи, но как бы ни объясняли ее развитие, всегда в па­тологический процесс оказываются вовлеченными женские половые гормоны — эстрогены и прогестерон. Повышение секреции и выброс в полость матки простагландинов в течение менструации — наиболее убедительное объяснение повышения патологической маточной активности, ее сокращений во вре­мя менструации, приводящих к ишемии ее ткани, раздраже­нию нервных окончаний, повышению их чувствительности и усиленному восприятию боли. Секреция простагландинов F2-альфа и Е2 находится под контролем фермента циклооксиге-назы, активный синтез которой происходит преимущественно во 2-ю (лютеиновую) фазу цикла при участии определенного уровня как прогестерона, так и эстрогенов, в результате чего контролируется нормальное (пороговое) ее количество. При относительном снижении концентрации прогестерона и повы­шении концентрации эстрогенов увеличивается секреция цик-лооксигеназы и выброс простагландинов. Ионы К и Са, в нор­ме находящиеся внутриклеточно, попадают в межклеточное пространство, раздражая нервные окончания, приводя к спаз­му, ишемии, повышению внутриматочного давления и аффе­рентной импульсации боли в гипоталамус. Повышение кон­центрации простагландинов может приводить к ишемии в дру­гих органах и тканях, обуславливая такие клинические симпто­мы, как головная боль, рвота, тахикардия, обмороки и др.

Необходимо учитывать что боль — это интегративная функ­ция, состоящая из таких компонентов, как ощущение, созна­ние, память, эмоции, вегетативные, поведенческие и другие ре­акции, в реализации которых участвуют сложные системы жен­ского организма: кора головного мозга, ретикулярная форма­ция, лимбическая система и многие другие. Ввиду этого само восприятие боли у различных женщин может быть различным.

Следует подчеркнуть, что дифференциальная диагностика дисменореи должна предусматривать исключение и экстраге-нитальной патологии, которая может сопровождаться острыми болями, в том числе возникающими и в период менструации.

Таким образом, при ведении больных с дисменореей огром­ное значение имеет точная диагностика ее причин.


0x01 graphic

Для диагностики дисменореи могут быть использованы следу­ющие методы исследования: клинический, гинекологическое исследование, УЗИ гениталий и органов брюшной полости анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, об­следование по тестам функциональной диагностики, консуль­тации смежных специалистов, гистероскопия и лапароскопия (по показаниям), ЭЭГ, обследование на туберкулез и др.

Основным принципом лечения первичной дисменореи являет­ся фармакотерапия, направленная на нормализацию менстру­ального цикла и снижение уровня простагландинов. С этой це­лью используются прогестагены, контрацептивные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

Комбинированные оральные контрацептивы и прогестаге­ны при дисменорее нормализуют функцию гипоталамо-гипо-физарно-яичниковой системы, снижают концентрацию эстро­генов и митотическую активность клеток, препятствуют про­лиферации эндометрия, вызывают его секреторную трансфор­мацию, тем самым снижают локальный уровень простагланди­нов в эндометрии и сократительную активность миометрия.

В настоящее время существуют 2 большие группы прогеста-генов, используемых в гинекологии: прогестерон и его произ­водные — микронизированный прогестерон (Утрожестан), дидрогестерон (Дюфастон), медроксипрогестерона ацетат щ др. и производные тестостерона — норэтистерон (Норколут, Примолют-нор), линэстренол и др.

Прогестагены назначаются во 2-ю фазу менструального цикла (с 16-го по 25-й день) по 1-2 табл. в сутки.

С целью лечения первичной дисменореи широкое распрост­ранение получили гормональные контрацептивы, которые осо­бенно предпочтительны для пациенток с дисменореей, нуждаю­щихся в контрацепции. Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы для лечения первичной дисменореи назначают с 5-го по 25-й день цикла по 1 табл. в течение 3—6 мес. и более.

КОК уменьшают объем менструальных кровотечений за счет торможения пролиферации эндометрия и подавления овуляции. В условиях ановуляции секреция эстрогенов и прос­тагландинов снижается, в результате чего снижается порог воз­будимости гладкомышечной мускулатуры и ее сократительная активность, уменьшается внутриматочное давление, частота и амплитуда сокращений, что приводит к исчезновению или снижению выраженности симптомов дисменореи.

Девушкам и молодым женщинам целесообразно назначе­ние низкодозированных (не более 35 мкг этинилэстрадиола) и микродозированных (20 мкг этинилэстрадиола) препаратов с высокоселективными гестагенами нового поколения (гесто-


0x01 graphic

ден, дезогестрел, норгестимат). Эффект от лечения может на­ступить уже в 1-й месяц приема препаратов, но для получения стойкого эффекта продолжительность лечения должна состав­лять не менее 6 мес.

Применение препаратов Фемоден, Регулон, Марвелон, Ло-гест, Новинет, Линдинет у молодых женшин выявил высокую их эффективность (85%) уже в первые 3 месяца применения. Эффективно также назначение препаратов Жанин и Ярина, влагалищного кольца НоваРинг и накожного пластыря ЕВРА.

Так, применение Марвелона у женщин, страдающих дисме-нореей, изучалось в ряде исследований. Было показано, что Марвелон уменьшает болезненность менструаций у 8 женщин из 10, а к 6—му циклу приема препарата наблюдалось уменьшение длительности и обильности менструаций у 50 и 25% женщин со­ответственно (Nabrik et al, 1990, Межевитинова Е.А., 2002).

Весьма важно отметить, что число побочных реакций при использовании низко- и микродозированных КОК было ми­нимальным и не имело клинической значимости.

Весьма эффективны, по нашим данным, препараты Логест и Линдинет. Так, препарат Линдинет применяли у 30 женщин в воз­расте от 1бдо 39 лет (средний возраст составил 24,6 + 1,8 лет) с жа­лобами на болезненные менструации. Длительность дисменореи составила от 6 до 12 мес. Органическая причина дисменореи бы­ла исключена путем применения комплексного обследования.

У 4 (13,3%) женщин, отметивших выраженность боли на 2,5-3 балла, дисменорея расценена как тяжелая. У 17 (56,6%) пациенток была выявлена дисменорея средней тяжести — вы­раженность боли колебалась от 2 до 2,5 баллов, у 9 (30,1%) жен­щин — 1—2 балла, что соответствовало легкой степени тяжести болевого приступа.

Через 3 мес. приема микродозированного КОК Линдинет отмечен положительный терапевтический эффект, который проявлялся в уменьшении болевых ощущений при менструа­ции у 17 (56,7%) пациенток. Обращало на себя внимание то, что ни у одной женщины после лечения не отмечалось дисме­нореи тяжелой степени.

К концу 6-го месяца применения Линдинета не отмечалось симптомов дисменореи у 28 (93,3%) пациенток; у 2 (6,7%) — дис­менорея легкой степени тяжести (Абакарова П.Р. и др., 2004).

При динамическом наблюдении пациенток с дисменореей всегда следует помнить о том, что отсутствие эффекта от лече­ния, в частности и контрацептивными гормонами, является по­казанием для дополнительного детального обследования с це­лью выявления нераспознанной ранее органической патологии репродуктивной системы или экстрагенитальной патологии.


0x01 graphic

Эндометриоз

Эндометриоз — это патологическое состояние, характеризу­ющееся доброкачественным разрастанием ткани, которая по своим свойствам сходна с тканью эндометрия. Частота эндо-метриоза колеблется от 7 до 59% у женщин репродуктивного возраста (25—40 лет).

Как правило, его клиническими проявлениями являются боли в области тазовых органов, нарушения менструального цикла по типу мено- и метроррагий, дисменорея, гиперполи-менорея, бесплодие, выявление эндометриоидных гетерото-пий при том или ином методе исследования и др.

Патогенетической основой гормональной терапии наруж­ного генитального эндометриоза является временное угнете­ние циклической функции яичников, уменьшение секреции эстрадиола, что приводит к регрессу очагов эндометриоза (Ку­лаков В.И., Адамян Л.В., 1999). С этой целью применяются различные методы гормональной терапии, включающие тера­пию контрацептивными гормонами, антигонадотропинами и агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов.

Антигонадотропины (даназол и его аналоги) и агонисты гона­дотропин-рилизинг-гормонов (нафарелин, бусерелин, гозерелин [Золадекс] и др.) считаются наиболее эффективными для лечения данного заболевания. Вместе с тем они достаточно дороги, обла­дают рядом побочных реакций, снижающих их приемлемость, и мало влияют на число рецидивов после их отмены. Контрацеп­тивные гормоны стали использоваться с этой целью раньше дру­гих препаратов и не потеряли своего значения до настоящего вре­мени. Применяются как комбинированные препараты с высоким содержанием активных гестагенов (левоноргестрел, дезогестрел), так и инъекционные типа Депо-Проверы 150 по контрацептив­ной схеме (150 мг 1 раз в 3 мес.) на протяжении 12 мес.

В 1958 г. R.Kistner впервые применил КОК для терапии эн­дометриоза. Автор полагал, что уменьшение проявлений эндо­метриоза при беременности связано с децидуализацией эндо-метриоидной ткани под действием высокого уровня эстроге­нов и прогестерона.

КОК (Микрогинон, Ригевидон, Регулон, Марвелон, Фемо-ден и др.) для достижения эффекта следует применять с 5-го по 25-й день цикла по 1—2 табл. в день на протяжении не менее 12 мес. Доказано, что синтетические прогестины оказывают клинический эффект не только через гипоталамо-гипофизар-но-яичниковую систему, тормозя в ней циклические процессы и подавляя гонадотропную и яичниковую активность, но и оказывают непосредственное действие на эндометриоидные гетеротопии, вызывая их регресс, гипотрофию и атрофию.


0x01 graphic

Контрацептивные гормоны применяются как самостоя­тельный метод лечения эндометриоза у девочек и женщин ре­продуктивного возраста. Длительность терапии должна состав­лять не менее 12 мес. Они нашли также широкое применение для предоперационной подготовки больных курсами 3—6 мес, а также для послеоперационного, противорецидивного лече­ния (длительность терапии индивидуальна).

В качестве нового терапевтического средства для лечения эндометриоза применяется диеногест в составе препарата Жа-нин. С.Moore и соавт. (1999) показали, что эффективность ле­чения эндометриоза диеногестом сравнима с эффективностью применения даназола и агонистов Гн-РГ. Диеногест является терапевтической альтернативой аналогам Гн-РГ при лечении эндометриоза. Эффективность 2 мг диеногеста, принимаемого ежедневно в течение 24 нед., сравнима с традиционным тера­певтическим режимом даназола или агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Однако в отношении безопасности и пере­носимости терапия диеногестом имеет явные преимущества: хорошую переносимость и меньшее количество побочных эф­фектов (Moore С. et al., 1999).

В НЦ АГиП РАМН Жанин применен у 59 пациенток с эндо-метриозом. У 32 как самостоятельный метод лечения (у боль­ных с эндометриозом шейки матки и ретроцервикальным эн-дометриозом), у 27 женщин после хирургического лечения (ко­агуляция очагов эндометриоза во время лапароскопии) на про­тяжении от 6 до 12 мес. Выявлена его высокая эффективность и в качестве самостоятельного монометода, и в качестве после­операционной противорецидивной терапии. Эффективность лечения составила 94,6 и 89,7% соответственно.

Исследование H.Okada и T.Nakajima (2001) свидетельствует о том, что диеногест непосредственно воздействует на очаги эндометриоза — оказывает ингибирующее влияние на проли­ферацию эктопических эндометриоидных очагов in vivo.

Хотелось бы обратить особое внимание клиницистов на не­обходимость целенаправленного обследования больных эндо­метриозом для выявления его конкретных форм, локализации, возможных осложнений, чтобы определить возможность кон­сервативного или необходимость оперативного лечения. Де­тальное гинекологическое, ультразвуковое исследования, гис­тероскопия (по показаниям), лапароскопическое исследова­ние, определение в крови опухолевых маркеров и других ин­формативных методов исследования в процессе ведения боль­ных позволяют избежать ошибок в процессе курации этого сложного контингента больных.


0x01 graphic

Гиперандрогения

В последние десятилетия особую значимость приобрела проблема гиперандрогении (ГА) и связанных с ней патологи­ческих состояний.

В цивилизованных странах отмечается рост кожных прояв­лений гиперандрогении при отсутствии выраженных измене­ний со стороны яичников и надпочечников. В таких случаях при ненарушенном менструальном цикле и сохраненном процессе овуляции гиперандрогения сопровождается изменениями фун­кции кожи, волосяных фолликулов, сальных желез, приводя к формированию acne vulgaris, выпадению волос на голове, повы­шенному росту волос на лице, голенях, вокруг сосков.

Известно, что наиболее активным андрогеном, ответствен­ным за процессы гиперандрогении, является тестостерон, ко­торый циркулирует в крови в связанном состоянии, преиму­щественно с ГСПГ. Под влиянием фермента 5а-редуктазы тес­тостерон превращается в дегидротестостерон, образование ко­торого у женщин особенно интенсивно в коже и ее дериватах.

Важно подчеркнуть, что при тех или иных патологических со­стояниях, приводящих к андрогенизации, обнаруживаются не только количественные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется их качественный характер с преобладанием тех или иных метабо­литов, обладающих различными свойствами (Чернуха ГЕ., 2004).

Суммируя вышеизложенное, можно определить основные звенья в генезе ГА:

  • повышение продукции андрогенов в яичниках, надпо­чечниках и других органах;

  • увеличение в крови концентрации свободных андроге­нов;

  • усиление конверсии менее активных андрогенов (напри­мер, ДГАС) в более активные (например, тестостерона в дегидротестостерон);

  • стимуляция выброса гонадотропинов (ЛГ, ФСГ, АКТГ);

  • снижение выработки ГСПГ в печени;

  • повышение чувствительности рецепторов органов-мише­ней к андрогенам.

Клинические проявления андрогенизации и последующее лечение определяются ее исходными причинами. Ими могут служить наследственные факторы (расовые, семейные фор­мы), физиологические (у спортсменов), ятрогенные (у ново­рожденных после приема матерью средств с андрогенным дей­ствием во время беременности), надпочечниковые (дефекты 20—22-десмолазы, Зв-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы, 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы), яичниковые (наиболее распространенной патологией яичников является их поликис-


0x01 graphic

тоз), гипоталамо-гипофизарные (нейроэндокринные синдро­мы), генетические хромосомные аномалии, симптоматические (ГА при других заболеванниях: гипотиреоз, сахарный диабет).

Единой классификации ГА до сих пор не существует. Мно­гие авторы выделяют 2 формы ГА: опухолевую и неоопухоле­вую (функциональную). Опухолевая форма характеризуется повышенной продукцией андрогенов опухолями яичников (арренобластома, текома, опухоль хилюсных клеток, вирили-зуюшая липоидоклеточная опухоль), надпочечников (карци­нома, глюкостерома, глюкоандростерома). Если опухоль ис­ключена, можно говорить о функциональной форме ГА.

Чаще всего симптомы гиперандрогении в виде кожных из­менений возникают у подростков и проявляются в виде разно­образных изменений на коже, и особенно на лице, вызывая их крайнее беспокойство, вплоть до глубокой депрессии или эмо­циональной лабильности.

Основная задача контрацепции у женщин с явлениями ги­перандрогении выбор препаратов, гестагенный компонент которых, во-первых, не приводит к усугублению проявлений гиперандрогении и, во-вторых, ликвидирует признаки гипер­андрогении. Ожидаемыми эффектами при использовании КОК являются снижение синтеза гонадотропинов, торможе­ние пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий, нормализация менструального цикла и снижение андрогеннои стимуляции в кожных дериватах.

В зависимости от гестагенного компонента КОК могут иметь место как усиление, так и регресс признаков андрогенизации. Так, гестагены второго поколения, содержащие производные нортестостерона левоноргестрел и норгестрел, обладают доста­точно выраженной андрогеннои активностью и не должны быть контрацептивными средствами первого выбора при ГА.

При гиперандрогении предпочтительно использовать ком­бинированные контрацептивы, в состав которых входят геста­гены с антиандрогенной активностью, доказанной как в экспе­рименте, так и в клинической практике (диеногест, ципротеро-на ацетат, дроспиренон, хлормадинона ацетат).

При умеренных формах адрогенизации можно использо­вать препарат Жанин, который оказывает положительное вли­яние на липидный состав крови, повышая уровень ЛПВП, нормализует менструальный цикл, уменьшает частоту болез­ненных менструаций, интенсивность кровотечения и риск раз­вития железодефицитной анемии. Диеногест, входящий в со­став Жанина, клинически эффективен у пациенток с угревой сыпью, себореей, гирсутизмом и андрогеннои алопецией, нуж­дающихся в контрацепции.


0x01 graphic