Руководство по контрацепции

Руководство по контрацепции

Под ред. проф. В.Н.Прилепской

Москва

«МЕДпресс-информ» 2006

0x01 graphic

УДК 613.888 ББК 57.12 Р85

Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приведенных в данной книге показаний, побочных реакций, рекомендуемых доз лекарств. Однако эти сведения могут изменяться.

Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по применению лекарственных средств.

Руководство по контрацепции / Под ред. проф. В.Н.Прилеп-Р85 ской. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 400 с. : ил. ISBN 5-98322-192-2

В настоящем руководстве по контрацепции представлены все аспекты современных методов предохранения от беременности. Авторы обобщили новейшие достижения в этой области на основе зарубежных и отечественных исследований. В разделе о гормональных методах контрацепции особое внимание уделено рилизинг-системам, которые для некоторых категорий женщин могут стать альтернативными методами предохранения от беременности, а также применению контрацептивных гормонов для лечения и профилактики гинекологических заболеваний.

В руководстве также представлены особенности контрацепции в различные периоды жизни женщины и при некоторых эндокринных заболеваниях. Отдельная глава посвящена вопросам мужской контрацепции. Внимание читателей обращено на особенности обследования и наблюдения до и в процессе контрацепции, а также на методику и организацию консультирования пациенток. В книге приводятся последние рекомендации ВОЗ (2004) медицинских критериев приемлемости методов контрацепции.

Руководство предназначено для акушеров-гинекологов, эндокринологов, а также для врачей других специальностей, интересующихся данной проблемой.

УДК 613.888 ББК 57.12

ISBN 5-98322-192-2 © Оформление, оригинал-макет.

Издательство «МЕДпресс-информ», 2006

ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Российское общество по контрацепции

АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ

В.Н.Прилепская - руководитель отделения, д.м.н., проф., засл. деятель науки РФ, президент Российского общества по контрацепции, член правления Европейского общества по контрацепции

В.Н.Серов — зам. директора по научной работе ГУ НЦ АГиП РАМН, акад. РАМН, засл. деятель науки РФ, вице-президент Российского общества акушеров-гинекологов

Н.М.Назарова — к.м.н., отв. секретарь проекта

Е.А.Межевитинова — д.м.н.

С.И.Роговская — д.м.н.

П.Р.Абакарова — к.м.н.

Л.И.Острейкова — к.м.н.

Ф.С.Ревазова — к.м.н.

А.В Лагиева - к.м.н.

Т.Т.Тагиева — к.м.н.

Е.В.Цаллагова — к.м.н.

В.В.Яглов — к.м.н.

Т.Н.Бебнева — к.м.н.

Е.С.Чернышева - врач

Посвящается Женщинам,

забота о здоровье которых

легла в основу этой книги

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 9

Глава 1. ИСТОРИЯ КОНТРАЦЕПЦИИ 12

Глава 2. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ 30

2.1. Гормональная контрацепция 33

Комбинированные гормональные пероральные

контрацептивы (КОК) 34

Пролонгированная контрацепция 96

Пероральные гормональные контрацептивы,

содержащие только прогестаген (чисто

прогестиновые таблетки, или мини-пили) 110

Гормональные рилизинг-системы 120

Контрацептивные гормоны в лечении

и профилактике гинекологических заболеваний 160

2.2. Негормональные методы контрацепции 181

Внутриматочная контрацепция 181

Барьерные методы контрацепции 191

Физиологические (естественные) методы

контрацепции 210

Женская хирургическая контрацепция (добровольная
хирургическая стерилизация) 218

2.3. Экстренная контрацепция 227

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ КОНТРАЦЕПЦИИ

В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ ЖЕНЩИНЫ ... 236

Контрацепция у подростков 238

Контрацепция в репродуктивном возрасте 243

Контрацепция в период перименопаузы 245

Контрацепция после родов 249

Контрацепция после аборта 257

Глава 4. КОНТРАЦЕПЦИЯ У ЖЕНЩИН

С ЭНДОКРИННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ 270

Контрацепция у женшин с сахарным диабетом 271

Контрацепция у женщин с ожирением 286

Контрацепция у женщин с гиперандрогенией 295

Оглавление 7

Контрацепция у женщин с патологией щитовидной
железы 305

Глава 5. МУЖСКАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ 312

Глава 6. ОБСЛЕДОВАНИЕ И НАБЛЮДЕНИЕ

ДО И В ПРОЦЕССЕ КОНТРАЦЕПЦИИ 322

Глава 7. МЕТОДИКА И ОРГАНИЗАЦИЯ

КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ 330

ПРИЛОЖЕНИЯ 340

Приложение 1. Характеристика современных

гормональных пероральных контрацептивов 341

Приложение 2. Медицинские критерии приемлемости

методов контрацепции (ВОЗ, 2004) 370

ЛИТЕРАТУРА 382

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД артериальное давление

БК барьерная контрацепция

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

ВЗОМТ воспалительные заболевания органов малого таза

ВМК внутриматочная контрацепция

ВМС внутриматочное средство

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ВПЧ вирус папилломы человека

ГГЯ гипоталамус—гипофиз—яичники

Гн-РГ гонадотропин-рилизинг-гормон

ГСПГ глобулин, связывающий половые гормоны

ДМК дисфункциональное маточное кровотечение

ДМ ПА депо медроксипрогестерона ацетата

ДХС добровольная хирургическая стерилизация

ИМТ индекс массы тела

И П П П инфекции, передающиеся половым путем

И ПФР инсулиноподобный фактор роста

КА коэффициент атерогенности

КОК комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ лютеинизирующий гормон

ЛНГ-ВМС левоноргестрел-рилизинг ВМС

ЛПВП липопротеины высокой плотности

ЛПНП липопротеины низкой плотности

ЛПОНП липопротеины очень низкой плотности

МЛА метод лактационной аменореи

НЭТ норэтистерон

ОК. оральные (пероральные) контрацептивы

ПВИ папилломавирусная инфекция

СПИД синдром приобретенного иммунодефицита

СПКЯ синдром поликистозных яичников

СТГ соматотропный гормон

ССЗ сердечно-сосудистые заболевания

СТШ синдром токсического шока

ТЭЛА тромбоэмболия легочной артерии

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

ХС холестерин

ЦИН цервикальная интраэпителиальная неоплазия

ЧПТ чисто прогестиновые таблетки

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭК экстренная контрацепция

ЭПРФ эндотелий-продуцирующий релаксирующий фактор

ЭЭ этинилэстрадиол

ВВЕДЕНИЕ

Сохранение репродуктивного здоровья женщин и обеспечение безопасного материнства — приоритетная задача современной медицины во всем мире. Безусловно, она должна решаться комплексно с учетом социальных, экономических, демографических и медицинских проблем, стоящих перед обществом в целом и перед каждой страной в частности.

Россия на протяжении многих лет занимает одно из ведущих мест по числу абортов, пагубные последствия которых приводят к материнской смертности, нарушению репродуктивного здоровья, бесплодию, невынашиванию беременности, осложнениям беременности и родов, формированию целого ряда гинекологических заболеваний.

В связи с этим предотвращение абортов и их осложнений — одна из главных задач в сохранении репродуктивного здоровья женщины и залог рождения здорового потомства. Неоценимую роль в этом отношении играет рациональная контрацепция, значение которой для профилактики нежелательной на определенном этапе беременности, а следовательно и абортов, трудно переоценить.

Контрацепция существует в мире столько, сколько и само человечество, и на протяжении столетий совершенствовались ее методы.

С того периода, когда была образована Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), собравшая под своей эгидой известнейших ученых мира различных специальностей, проблеме контрацепции уделяется особое внимание. Научные разработки и клинические исследования в этой области знаний подтверждены большим и тщательно анализируемым клиническим опытом мирового сообщества. Созданы и апробированы различные методы, направленные не только на предупреждение нежелательной беременности и абортов, но и на лечение целого ряда заболеваний репродуктивной системы женщин: дисфункциональных маточных кровотечений, гиперпластических процессов эндометрия, эндометриоза, миомы матки, предменструального синдрома, дисменореи.

В клинической практике широко применяются гормональные, внутриматочные, барьерные, естественные методы конт-

рацепции, арсенал которых ежегодно расширяется. Новейшие достижения последних лет позволяют осуществлять дифференцированный индивидуальный подход к назначению контрацепции в зависимости от состояния здоровья женщины, наличия сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, предпочтения женщиной того или иного метода, переносимости лекарственного средства.

Только подготовленный клиницист, владеющий знаниями в этой области медицины, может правильно обосновать выбор метода предохранения от беременности, осуществить наблюдение за пациенткой, определить кратковременную и долгосрочную тактику ее наблюдения в процессе контрацепции.

В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатоло-гии РАМН в течение многих лет разрабытываются и внедряются во врачебную практику научные и клинические основы контрацепции в рамках отечественных и международных программ, в тесном сотрудничестве с ведущими учеными смежных специальностей из научно-исследовательских институтов, кафедр, университетов.

На базе НЦ АГиП РАМН созданы постоянно действующие информационные центры по проблемам контрацепции, в которых ежегодно проходят обучение акушеры-гинекологи, терапевты и врачи других специальностей из различных регионов России, изданы монографии, методические рекомендации по различным методам предупреждения нежелательной беременности.

В настоящее время в связи с быстрым прогрессом в области контрацепции появилась необходимость в обобщении отечественного и зарубежного опыта в рамках руководства, которое охватывает все аспекты этого сложного и актуального раздела медицины.

В этой книге мы попытались объединить новейшие достижения в области контрацепции с собственным клиническим опытом, что, с нашей точки зрения, будет способствовать как выбору оптимального для пациентки метода, так и его последующей оценки.

Особое внимание уделено новейшим достижениям и новым возможностям в лечении гинекологических заболеваний с помощью контрацептивных гормонов и профилактике ряда заболеваний репродуктивной системы. В то же время в руководстве отражены возможные, в том числе нежелательные, системные эффекты преимущественно гормональной контрацепции.

В книге приводятся последние рекомендации ВОЗ (2004) по критериям приемлемости различных методов контрацепции, которые стандартизированы для использования во всем мире.

В клинической практике с проблемой контрацепции сталкиваются врачи самых различных специальностей, поэтому мы полагаем, что книга будет полезна не только акушерам-гинекологам, но и другим специалистам. Авторы ждут Ваших откликов и замечаний и примут их с благодарностью.

Глава 1

ИСТОРИЯ КОНТРАЦЕПЦИИ

Человек пользовался методами контрацепции, предупреждая развитие беременности, с самого начала своего существования. Необходимость контроля за рождаемостью привела к созданию разнообразных методов контрацепции, которые применялись в первобытном обществе и существуют в настоящее время.

Уже в древней Африке были известны различные вещества растительного происхождения в форме кокона, который вводился глубоко во влагалище. В древней Африке был описан и coitus interruptus (прерванный половой акт).

В Америке индейцы, еще до появления выходцев из Европы, применяли после полового сношения промывание влагалища отваром из коры красного дерева и лимона. Они знали также, что после жевания петрушки у женщины в течение 4 дней возникает кровотечение.

Подобные способы применялись во всем мире. В Австралии, например, готовили противозачаточные смеси из экстракта пруда и фукуса. На Суматре и соседних островах, кроме того, применяли опий.

В Древнем Египте пользовались влагалищным тампоном, пропитанным отваром акации и медом (Ebers papiras). По сведениям из «Berlin papirus», для предупреждения беременности весьма эффективным было прогревание паром. По устным преданиям, женщины в контрацептивных целях использовали введение во влагалище помета крокодила.

В третьем разделе книги Бытия (Genesis) указано, что в древней Палестине естественным способом предупреждения беременности считалось «прерванное совокупление». Примерно в то же время Диаскоридес рекомендовал применение мандрагоры. Сведения о применении отвара мандрагоры в целях предупреждения беременности встречаются в сочинениях Древних авторов многократно.

Особо следует отметить, что на территории древней Палестины для предупреждения беременности существовали следу-

ющие рекомендации раввина Йоханана: «...Возьми древесный клей египетского шипа, квасцы и садовый шафран...».

В то время уже получили широкое распространение разнообразные тампоны и губки, которые после пропитывания их различными веществами вводили во влагалище и предупреждали развитие беременности или вызывали преждевременное ее прерывание.

В I веке до нашей эры Диаскоридес рекомендовал промывание влагалища экстрактом или отваром ивового листа, считая, что «положение ивового листа перед зевом матки дает хороший эффект во многих отношениях».

Позже Соранус отмечал значение введения во влагалище смеси из кедра, смолы, квасцов и гранатового яблока. Во времена Римской империи считалось, что введение слоновьего помета во влагалище предупреждает наступление беременности.

Отношение к этим методам, например к помету слона или крокодила, должно учитывать условия и уровень развития данной эпохи. Тем не менее, не возникает сомнений, что помет слона и крокодила может изменять кислотность содержимого влагалища и таким образом оказывать противозачаточное действие.

Контрацепция с древних времен была в центре внимания на Дальнем Востоке. В Китае, например, для предупреждения беременности применяли различные вещества, помещенные в полость матки, главным же образом использовали ртуть, вводя ее во влагалище. В Японии использовали так называемый «ки-отаи», изготовленный из тонкой кожи, который при расположении в области наружного зева шейки матки предупреждал проникновение в нее сперматозоидов. Общеизвестен в Японии был и пропитанный маслом бамбуковый листок, который применялся аналогичным способом.

В Европе сохранились письменные указания о методах контрацепции, относящиеся к XII—XVIII вв. По Спалазани, раствор уксуса делает сперматозоиды неподвижными, неспособными попадать в полость матки и оплодотворять яйцеклетку. Использовались прежде всего тампоны из ваты и бумаги, пропитанные уксусной кислотой.

Великий покоритель женщин того времени Казанова говорил, что отлично предупреждает беременность лимонная корка, помещенная во влагалище. Хотя сегодня это вызывает улыбку, тем не менее рекомендация не лишена здравого смысла, учитывая, что кислая среда неблагоприятно действует на подвижность сперматозоидов.

В соответствии с «кодексом Pray», предупредить беременность может промывание влагалища отваром можжевельника,

если его применяют сразу после полового акта. В Венгрии применяли спринцевание влагалища экстрактами и отварами алоэ, можжевельника, лаванды, петрушки и майорана.

В XX веке методы и способы контрацепции прогрессивно развивались. В 1933 г. была издана книга Ноке, в которой описаны уже 180 различных спермицидных веществ. В ходе последующих контролируемых исследований были разработаны определенные спермицидные противозачаточные средства, которые можно было использовать в виде порошков, таблеток или влагалищных шариков.

Мужские презервативы из кожи животных применялись еще в древнем мире, но широкое распространение получили главным образом в первой половине XX века. Несколько позже появились резиновые презервативы, совершенствование надежности которых продолжалось вплоть до конца нашего столетия. Презервативы, обладая контрацептивным эффектом (к сожалению, не стопроцентным), имеют важное значение для предупреждения СПИДа. Следует особо отметить важную дату в первой половине XX века — 1908 год, когда был изобретен шеечный колпачок.

Сведения об экстрактах из растений, которые применялись с контрацептивной и абортивной целью, приведены таблице 1.1.

Таблица 1.1

Растительные контрацептивы и абортивные средства народной медицины (ШерегейД,, 1973 г.)

Наименование растения	Место применения (страна и регион)	Способ и цель применения
Ананас (Ananas fruc-tus)	Малайя	Женщины пили сок незрелого фрукта в течение нескольких дней, вызывая бесплодие.
Можжевельник (Juniperus sabina)	Средняя Европа	Для предупреждения зачатия женщины пили отвар или масло.
Корень имбиря (Gei urbani radix)	Северная Америка	Корень растения измельчали, варили и пили ежедневно для предупреждения зачатия.
Молочай (Taraxacum officinale) - одуванчик	Северная Америка	Для предупреждения зачатия женщины еженедельно пили отвар растения.
Asparagus	Южная Европа	Для предупреждения зачатия в течение длительного времени отваривали и пили ежедневно.
Arum maculatum	Южная Америка	Индейцы пили отвар растения для подавления выработки сперматозоидов.

Таблица 1.1 (окончание)

Наименование растения	Место применения (страна и регион)	Способ и цель применения
Пастушья сумка (Capsella bursa pas-toris)	Северная Европа	Для предупреждения зачатия незаметно подсыпали порошок в пищу женщины.
Лопух (Arctium lappa)	Северная Америка	Для предупреждения зачатия индианки пили отвар растения как чай.
Зеленый кокос	Острова Тихого океана и Ява	Для уменьшения плодовитости женщины пили молоко незрелого кокоса.
Ланцетный подорожник (Plantago lanceolata)	Средняя Европа	Добавляли порошок растения в еду в целях уменьшения либидо и предупреждения зачатия.
Омела (Viscu album)	Северная Америка	Индианки ежедневно пили чай из листьев растения для предупреждения зачатия.
Майоран (Majoraima hortensis)	Германия, Венгрия	Женщины пили чай во время менструации для обеспечения бесплодия в течение месяца (порошок растения также смешивали с медом и вводили во влагалище с помощью шерстяного тампона).
Горох (Plsum sativum)	Англия, Европа	Женщины использовали масло в качестве контрацептивного средства.
Asa foetisa + banan	Малайя	Женщины в целях предупреждения зачатия три раза в месяц ели эту смесь.

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ВНУТРИМАТОЧНОИ КОНТРАЦЕПЦИИ

Достаточно полные и достоверные исторические сведения о том, когда, где и при каких обстоятельствах начали применять внутриматочную контрацепцию, отсутствуют. Известно лишь, что еще в глубокой древности в некоторых африканских племенах кочевники вводили мелкие камешки в полость матки верблюдиц с целью предупреждения беременности во время длительных и трудных караванных переходов (Speroff L., 1996). Аналогичные средства использовались врачами Древней Греции. В частности, Гиппократ работал с полой свинцовой трубкой — зондом, с помощью которой он, возможно, проводил осмотры или устанавливал какие-то контрацептивы.

Предшественник современных внутриматочных средств — небольшое растение, служившее контрацептивом с начала XIX века. Его цветком прикрывали внутренний зев, а стебель помещали в цервикальный канал.

К концу XIX века стали использовать специальные кнопки или шеечные колпачки в форме луковицы с боковыми ответвлениями, которые иногда вводили в полость матки. Они также применялись для фиксации матки в случае ее выпадения (Southern, 1975). Такие контрацептивы изготавливались из слоновой кости, обычного и черного дерева, стекла, оловянных сплавов, золота и платины с алмазами (Tatum H.J. et al., 1975).

В 1902 г. Karl Hollweg из Германии изобрел цервико-внутри-маточный пессарий в виде металлической пружины (Speroff L., 1996; Thiery M., 1997). Karl Pust в 1923 г. сделал пессарий из шелка, скрученного в кольцо (вводилось в полость матки), которое крепилось к стеклянной ножке. Ножка с другого конца соединялась со стеклянной пластинкой, находящейся за пределами наружного зева шейки матки. Контрацептивы такой конструкции служили как бы мостиком между наружными половыми органами, влагалищем и верхними отделами полового тракта и создавали благоприятные условия для возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ). Поскольку в то время была широко распространена и плохо лечилась гонорея, медики отрицательно отнеслись к подобным ВМС.

Считают, что основательно занялись внутриматочной контрацепцией с 1909 г., когда доктор Рихтер из Валденбурга опубликовал статью «Новый метод профилактики возникновения беременности» в популярном немецком медицинском журнале. Автор предлагал использовать контрацептив из двух шелковых и соединявшей их бронзовой нитей, скрученных в кольцо, которое вводилось в полость матки через металлический катетер (Richter R., 1909). Однако изобретение Рихтера не получило широкого распространения.

Следующим гинекологом, внесшим большой вклад в создание и совершенствование ВМС, считают Графенберга, известного как автора первого исследования по определению времени овуляции (Thiery M., 1997). С 1920 г. он стал работать над созданием нового внутриматочного средства. Вначале он экспериментировал с различными конструкциями из нитей шелкопряда (1924), но от них пришлось отказаться из-за частых экспульсий, меноррагии и болевого синдрома. В результате последующих творческих поисков появилось знаменитое кольцо Графенберга из шелковых нитей, оплетенных проволокой из немецкого серебра (сплав меди, никеля и цинка). Публикации 1928—1930 гг. сделали изобретение известным за пределами Германии. В 1929 г. Лондонская комиссия по контролю за безопасностью лекарственных средств признала серебряное кольцо Графенберга приемлемым для контрацепции у женщин с

0x01 graphic

Рис. 1.1. Кольца Графенберга и Ота.

психосексуальными нарушениями. После введения такого контрацептива снимался стресс из-за боязни беременности.

По мере распространения подобных ВМС увеличивалось количество сопутствующих воспалительных заболеваний органов малого таза. По этой причине в 1931 г. на Конгрессе акушеров-гинекологов во Франкфурте ВМС объявили опасными для здоровья женщин. После установления нацистского режима и репрессий еврейских врачей внутриматочную контрацепцию запретили как «угрозу умственному и психическому здоровью арийских женщин». Графенберг, преследуемый властями, был вынужден в 1940 г. эмигрировать в США, где он скончался, так и не получив при жизни того признания, которого, несомненно, был достоин.

Серьезный недостаток кольца Графенберга — высокий процент экспульсий — был устранен японцем Ота в 1934 г. Он усовершенствовал конструкцию Графенберга (добавил центральный диск и назвал новое средство кольцом Ргесеа, что в переводе с японского языка означает кольцо давления), которое получило известность и его втайне продолжали использовать (рис. 1.1). Мало кому известно, что именно Ота впервые применил пластмассу при изготовлении ВМС, но она была еще очень низкого качества и не использовалась в производстве.

Кольца Графенберга и Ота были забыты в период второй мировой войны. Однако в первое десятилетие после нее численность населения во многих странах быстро росла, и это дало стимул к продолжению научных разработок в области контрацепции.

В 1959 г. доктор Огатенгеймер из Иерусалима опубликовал данные об успешном использовании колец Графенберга 1500 женщинами (Oppenheimer W., 1959), а японский гинеколог Ишигама - результаты исследования с участием 20 000 пациенток с кольцами Ота (Ishihama A., 1959).

В 1962 г. Christopher Tietze — медицинский статистик, поклонник Графенберга — организовал первый Международный симпозиум по внутриматочной контрацепции в Нью-Йорке, где Маргулис и Липпс демонстрировали свои ВМС и результаты их клинического применения.

Доктор Маргулис — автор первого средства, изготовленного из термопластика и известного как «Perma-спираль», или спираль Маргулиса. Именно он ввел в пластмассу ВМС сульфат бария для придания рентгеноконтрастных свойств. В дальнейшем к спирали автор добавил стержень с семью небольшими утолщениями для облегчения удаления ее из полости матки (TatumH.J., 1983).

В 1961 г. после многочисленных экспериментов Липпс создает ВМС змеевидной конфигурации в виде двойной буквы S. Контрацептив обычно называют петлей Липпса, хотя она больше напоминает зигзаг. Изготавливается из сополимера этилена с винилацетатом, который инертен к тканям организма, нетоксичен, достаточно эластичен и упруг, сохраняет форму при температуре 35—40°С, не вызывает реактивного воспаления и может находиться в организме достаточно длительный период времени. Благодаря эластичности и гибкости петля Липпса легко вводилась в шприц-проводник, а затем и в полость матки без расширения цервикального канала. Липпс считал, что его конструкция больше соответствует полости матки, чем спираль или кольцо. Это было первое устройство, снабженное нейлоновой нитью, прикрепленной к нижней части средства, чтобы облегчить удаление ВМС, а также упростить контроль за его наличием в полости матки. Закругленный и утолщенный верхний наконечник петли уменьшил риск перфорации (рис. 1.2).

0x01 graphic

Рис. 1.2. Петля Липпса.

На основе исследований сравнительной эффективности и приемлемости различных ВМС, выполненных в 1962-1970 гг., было разрешено использовать петли Липпса и некоторые другие подобные средства, названные инертными, или немедикаментозными, с целью предотвращения нежелательной беременности у здоровых женщин репродуктивного возраста.

В последующие годы изобретено еще несколько ВМС, отличающихся размерами, формой, материалом и т.д. Одно из них — Dalkon Shield (автор — Davis X.J., 1970 г.) - оказалось неудачным и в какой-то мере скомпрометировало внутриматоч-ную контрацепцию в целом. Так, при его использовании частота трубного бесплодия увеличилась в 2 раза, а воспалительных заболеваний органов малого таза — в 5 раз по сравнению с применением других видов ВМС. Причиной осложнений были, как предполагают, прорезиненные нити, по которым микроорганизмы проникали из влагалища в полость матки (Tatum H.J., 1983). Немедикаментозные пластмассовые ВМС относят к первому поколению. Их эффективность оценивается показателем 5,3 беременности в год на 100 женщин.

Второе поколение ВМС — медьсодержащие внутриматоч-ные средства — появилось в 1969 г. (авторы — Zipper J. и Tatum Н.). Первый обнаружил антинидационный эффект меди в ходе экспериментов на кроликах, а второй добавил медь в пластмассовые ВМС.

В настоящее время имеется большое количество различных медьсодержащих ВМС, и разработки новых продолжаются. С целью повышения эффективности и длительности использования, уменьшения осложнений и побочных реакций ведется поиск оптимальных форм, размеров и площадей поверхности меди. Наиболее распространены следующие контрацептивы: Т Си-200, Си-200 В, Т Си-200 С, Т Cu-200 Ag. Цифры обозначают величину площади медной поверхности в мм².

Медьсодержащие средства можно условно разделить на две группы:

1) С относительно низким содержанием меди: Си-7
Gravigard (США) — рис. 1.3, Copper Т-200 (Финляндия), Т Си-
200, Т Си-200 В, Т Си-220 С (США), Multiload-250 (Нидерлан
ды), Nova-T (Финляндия) и др.

2) С большим количеством меди: Т Си-380 А (Германия),
Multiload-375 (Нидерланды) и др.

Ниже приводятся основные характеристики перечисленных ВМС.

Т Си-200, Т Си-200 В, Т Си-220 С и Т Cu-200 Ag изготавливаются из полиэтилена с добавлением сульфата бария, имеют Т-образную форму. Ножка контрацептива обмотана медной

0x01 graphic

Рис. 1.3. Cu-7 Gravigard (Searl, США).

Рис. 1.4. Multiload Cu-375.

проволокой общей площадью 200 мм². Размер горизонтальных ветвей — 32 мм, вертикальных — 36 мм. Диаметр проводника — 4,4 мм. У Т Cu-200 Ag — медная проволока с серебряной сердцевиной. У Т Cu-200 В на конце стержня есть шарик для исключения ретроградной перфорации матки. У Т Cu-200 С вместо медной нити медные «воротнички». Такая конструкция замедляет потерю меди, и, соответственно, увеличиваются эффективность и срок службы ВМС.

Разработчики данных средств — Howard Tatum (США), Jaime Zipper (Чили). На мировом рынке контрацептивы — с 1972 г. Их нормативный срок службы в США — 4 года, в европейских странах — 3 года.

Выполнен в виде цифры 7, содержит 89 мг меди с общей поверхностью 200 мм². Выпускался двух размеров: Gravigard стандартный (с горизонтальным размером — 26 мм, вертикальным - 36 мм) и Mini-Gravigard (22x28 мм).

Nova-TCuAg (Финляндия). На рынке с 1979 г. Срок службы в европейских странах — 5 лет. Изготавливается из полиэтилена с добавкой сульфата бария, содержит серебро, которое замедляет коррозию медной проволоки, тем самым увеличивая длительность использования контрацептива. Диаметр медной проволоки — 0,2 мм, площадь медной поверхности — 200 мм². На нижнем конце ножки есть петля, чтобы предотвратить возможную ретроградную перфорацию шейки матки. Максимальные размеры Nova-T: 32x32 мм. Диаметр проводника — 3,6 мм.

Multiload Си-250 (Нидерланды). На рынке — с 1979 г. Срок службы в европейских странах — 5 лет. Поверхность меди — 250 мм². Горизонтальный размер меньше, чем у других ВМС, обладает повышенной гибкостью, не оказывает раздражающего действия на маточные углы. Шиловидные выступы умень-

шают процент экспульсий, фиксируют контрацептив в максимально высоком положении, упираясь в дно матки и не растягивая ее. Multiload Cu-250 выпускается трех типов: стандартный — для матки длиной по зонду 6—9 см; короткий — для матки длиной 5—7 см; мини-тип — для матки длиной менее 5 см. Вертикальный размер указанных средств соответственно 35, 29 и 24 мм. Диаметр беспоршневого проводника — 12 мм (плечики остаются снаружи трубки).

Третье поколение медьсодержащих ВМС — контрацептивы с площадью медной поверхности более 300 мм² и сроком службы от 5 до 8 лет. К ним относят Multiload Cu-375 (Нидерланды), Т Си-380 А (Германия), Т Cu-380 Ag (Финляндия), Т Cu-380 S

идр-

Multiload Cu-375 (см. рис. 1.4). Выпускается двух типов: стандартный — для матки длиной по зонду 6—9 см и мини-тип — для матки длиной 5—8 см. Длина первого ВМС — 35 мм, второго — 29 мм.

Т Си-380 А (США, Германия), Т Cu-380 Ag (Финляндая), ТCu-380 S (Канада). На рынке — с 1982 г. Сроки службы: Т Си-380 А в США и Европе - 10 лет, в России и СНГ — 6 лет; Т Си-380 Ag в Финляндии — 5 лет; Т Си-380 S в Канаде — 2,5 года, в Европе — 5 лет.

Эти ВМС представляют собой Т-образные контрацептивы (36x32 мм) с высоким содержанием меди, изготавливаются из полиэтилена с добавлением сульфата бария. Медная проволока толщиной 0,4 мм с площадью поверхности 314 мм² укреплена на вертикальном стержне, а две дополнительные медные оплетки (площадью 2x33 мм²) - на горизонтальных рукавах. У Т Cu-380 Ag проволока имеет серебряную сердцевину. В модели 380 S медные пластинки более тонкие, прикреплены снаружи к каждому плечику ВМС и утоплены в пластик. Такая конструкция облегчает установку средства в проводник и введение его в полость матки с помощью проводника диаметром 4,4 мм.

Т Cu-380 A — это «золотой стандарт», с которым сравнивают все существующие ВМС при оценке их эффективности и приемлемости (см. рис. 1.5). По опубликованным данным, вероятность беременности при использовании Т Cu-380 A — менее одного случая на 100 женщин в первый год и только 1,8 — через 8 лет.

Следующий этап в разработке внутриматочных контрацептивов — создание гормонвысвобождающих средств — ВМС третьего поколения. Они появились в результате попыток объединить преимущества гормональной и внутриматочной контрацепции.

0x01 graphic

Рис. 1.5. Си Т 380 A.

Рис. 1.6. Прогестасерт.

В 1970 г. доктор Antonio Scommegna (Michael Reese Hospital, Чикаго) сообщил о результатах наблюдения 34 женщин с петлей Липпса, содержащей силастиковую капсулу с прогестероном (30 мг), постепенно выделяющимся (300 мкг в сутки) в полость матки. Овуляция не подавлялась, характер менструаций не изменился, но были отмечены изменения эндометрия, препятствовавшие имплантации. Действие на эндометрий отмечалось уже через 18 ч. При введении подобного средства в один из рогов матки кролика на аутопсии в нем не нашли ни одного участка имплантации.

Позднее Pandya и Scommegna заменили петлю Липпса на Т-образную конструкцию Татума. Seemmegna при изготовлении нового контрацептива исключил медь, а в вертикальном стержне разместил резервуар (корпус из сополимера этилен-винилового ацетата) с 38 мг смеси прогестерона и сульфата бария. В итоге в 1976 г. на рынок поступил Прогестасерт (фирма Alza Corporation, США). Срок службы — не менее года при скорости высвобождения гормона 65 мкг в сутки. Длина ВМС — 36 мм, ширина — 32 мм. Диаметр проводника — 8 мм (рис. 1.6). Его преимущество в том, что после введения ВМС кровопотеря во время менструации оказалась гораздо меньше, чем при использовании других типов спиралей. Однако Прогестасерт не стал популярным из-за кратковременности действия гормона. Утвержденный срок службы в США - 1 год, во Франции - 18 мес. (SperoffL. et al, 1996).

В последующем научный поиск и совершенствование различных ВМС активно продолжались. Среди них особо следует выделить наиболее перспективные гормонвысвобождающие ВМС типа Мирена и медьсодержащие Gine-frx.

Доктор T.Luukkainen — автор NOVA-T — убрал из него медь и закрепил на вертикальный стержень резервуар с левоноргес-трелом. В результате длительных испытаний и доработок была создана левоноргестрелвысвобождаюшая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) Мирена (Leiras - Schering). На рынке Мирена с 1990 г., нормативный срок ее службы — 5 лет. Размеры — 32x32 мм. Длина гормонсодержащего цилиндра - 19 мм, внешний диаметр - 2,8 мм, внутренний — 1,2 мм, диаметр проводника - 4,75 мм. Левоноргестрел, входящий в состав Мирены, оказывает такое же влияние на организм женщины, как и левоноргестрел в таблетках. Этот гестаген воздействует на эндометрий и сгущает цервикальную слизь, в результате чего затрудняется проникновение сперматозоидов из влагалища в полость матки.

Гормонвысвобождающее средство Мирена (другое название Левонова) в настоящее время признано одним из лучших контрацептивов и поэтому подробно рассматривается в отдельной главе.

ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ

Создание гормональной контрацепции явилось новой вехой в предупреждении беременности. Еще во второй половине прошлого столетия было отмечено, что во время беременности прекращается созревание фолликулов, то есть в этот период становится невозможной повторная беременность. Исходя из этого, Людвиг Хабербладт еще в первые годы нашего столетия доказал в эксперименте, что экстракт желтого тела содержит прогестерон, который блокирует овуляцию, и рекомендовал в качестве метода «гормональной стерилизации» применение экстракта яичников. Он установил, что имплантация ткани яичника и плацентарной ткани от беременных животных приводит к бесплодию. Шмидт в 1929 г. при помощи экстракта желтого тела сумел предупредить овуляцию у крыс, тем самым подтвердив, что при наличии желтого тела овуляция не происходит.

Открытие половых гормонов (в 1929 г. — эстрогена, а затем — прогестерона, синтезированного в 1934 г. Гутенахтом) было новым этапом в развитии контрацепции. Гутенахт доказал блокирующее действие прогестерона на разрыв фолликулов. Вслед за этим появилось большое количество сообщений о физиологических действиях этих гормонов. В 1944 г. Бикен-бах и Павлович индуцировали в эксперименте ановуляторные циклы у людей парентеральным введением прогестерона. Результаты этих экспериментальных исследований были использованы в клинической практике после того, как в 1955 г. Пин-

кусом было показано, что наступление беременности можно предотвратить ежедневным введением здоровым женщинам прогестерона в дозе 300 мг. Однако этот вид контрацепции в то время не получил распространения в связи с необходимостью назначения больших доз прогестерона из-за высокой скорости метаболизма и клиренса препарата.

В последующем усилия ученых были направлены на синтез гестагенов, которые бы обладали способностью более медленно, по сравнению с естественными стероидами, подвергаться метаболическим превращениям и превосходить последние по биологическому действию, что дало бы возможность назначать их перорально в небольших дозах и с хорошим эффектом. В качестве основного вещества для синтеза половых стероидов начали использовать экстракт мексиканского солодкового корня. Первым получил полусинтетическое производное прогестерона - норэтистерон — Джерасси. Одновременно с Джерас-си, но независимо от него, Колтон синтезировал норэтинод-рел. Эти два препарата, обладающие прогестероноподобным эффектом, получили название «гестаген» (гестаген, прогес-тин). В середине 50-х годов был проведен ряд экспериментов на животных, результаты которых позволили установить биологические свойства прогестинов.

В 1956 г. в Пуэрто-Рико начались первые клинические исследования норстероидов. Они подтвердили антиовуляторное действие прогестинов. Результаты были сообщены Рок и соавторами. Пинкус и сотрудники доказали наличие у норэтинод-рела и местранола стопроцентного эффекта в отношении предупреждения беременности.

Первым препаратом, предложенным для повседневной врачебной практики в виде таблеток, стал эновид (1960). Он содержал 15 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола. С этого времени началась история развития комбинированных контрацептивных средств, которая может быть разделена на несколько этапов. На первом этапе были созданы так называемые препараты I поколения с высоким содержанием гормонов.

ПРЕПАРАТЫ I ПОКОЛЕНИЯ

Комбинированные противозачаточные таблетки I поколения характеризовались низким индексом Перля, высоким содержанием гормонов (препараты Эновид и Инфекундин), а также нередко возникающими опасными для жизни осложнениями, такими как тромбоэмболии. Развитие тромбозов и тромбоэмболии связывалось с высоким содержанием эстрогенов. Это объясняется тем, что эстрогены, в зависимости от дозы, увели-

чивают концентрацию и активность I, II, VII, X и XII факторов свертывания крови. Вместе с тем они понижают уровень антитромбина III. Эстрогены в больших дозах стимулируют синтез ангиотензиногена, что может вызвать повышение артериального давления. Среди других серьезных побочных действий следует отметить задержку жидкости, отеки, тошноту, возникновение чувства напряжения молочных желез и хлоазмы.

Целью совершенствования комбинированных оральных контрацептивных препаратов на первом этапе было максимальное снижение частоты развития этих серьезных осложнений. Затем были разработаны препараты с низким содержанием эстрогенов. Эти препараты содержали гестагены в том же количестве, но содержание эстрогенов в них уменьшилось в 5 раз и составляло 30—35 мкг/день. В результате этого в 4 раза уменьшился риск возникновения тромбозов. Следует отметить, что у курящих женщин тромбогенный эффект эстрогенов усиливается за счет повышенного выделения тромбоксана. Поэтому курение, особенно у женщин старше 35 лет, являлось противопоказанием к приему любого контрацептивного препарата.

Хотя побочные явления, вызываемые эстрогенами, у этих препаратов стали менее частыми, менее выраженными и, как правило, обратимыми, было признано целесообразным дальнейшее совершенствование оральных гормональных контрацептивов в целях еще большего снижения свойственных им] побочных действий. С этой целью необходимо было создать препараты II поколения, содержащие эстрогены и гестагены в еще меньшем количестве.

В настоящее время различают две основные группы гестаге-нов, использующихся в пероральных контрацептивных препаратах: эстраны (например, норэтинодрел, норэтиндрон, диаце-тат этинодиола) и гонаны (например, левоноргестрел, дезогес-трел, норгестимат и гестоден). Основными побочными действиями гестагенов являются следующие: уменьшение толерантности к глюкозе (что имеет особое значение при использовании данных препаратов у больных сахарным диабетом), повышение артериального давления, повышение массы тела, нежелательные изменения в составе липидов, усиление роста волос и депрессия. Возникновение некоторых из этих побочных явлений объясняется также андрогенным и минералокортикоид-ным действием прогестинов.

ПРЕПАРАТЫ II ПОКОЛЕНИЯ

К группе препаратов II поколения относятся контрацептивы, содержащие левоноргестрел (ЛНГ).

Левоноргестрел был первым прогестагеном, созданным синтетическим путем. Он, в отличие от так называемых про-_гормонов, не требует для проявления своего действия дополнительных метаболических превращений. Биологическая доступность левоноргестрела (часть принятой внутрь дозы, которая достигла системного кровотока) составляет 100%. Левоноргестрел обладает наиболее сильным андрогенным, минера-локортикоидным и глюкокортикоидным эффектами при применении в больших дозах. Малые его дозы вышеперечисленными эффектами не обладают.

Левоноргестрел в минимальной эффективной дозе был включен в состав фазовых контрацептивных препаратов, разработанных впервые в США в начале 80-х годов с целью приблизить состав этих препаратов к уровню гормонов во время физиологического менструального цикла.

Эти препараты, содержащие наименьшую дозу левоноргестрела, не оказывают действия на артериальное давление и толерантность к глюкозе, не вызывают изменений в спектре ли-пидов.

ПРЕПАРАТЫ III ПОКОЛЕНИЯ

К препаратам III поколения относятся препараты, содержащие прогестагены (гестагены) нового типа, синтезированные в целях уменьшения свойственных этим гормонам побочных действий. Их испытания проводились в Швейцарии, Голландии и США. Эти препараты получили название гестагенов 111 поколения.

Норгестимат, содержащийся в силесте. В кишечнике и печени он быстро и полностью превращается в левоноргестрел и его производные. По сравнению с левоноргестрелом норгестимат обладает менее выраженным гестагенным действием, в связи с чем менее значительно и его влияние на липидныи спектр крови.

Дезогестрел, содержащийся в Мерсилоне, Марвелоне, Регу-лоне, Новинете, Три-Мерси так же, как и норгестимат, является прогормоном. В печени и желудочно-кишечном тракте дезогестрел быстро и полностью превращается в активное производное — 3-кето-дезогестрел. Биологическая доступность дезо-гестрела составляет 76%. Достоинствами оральных гормональных контрацептивов, содержащих дезогестрел, является слабо выраженное андрогенное действие и отсутствие способности изменять толерантность к глюкозе.

Наконец, гестагенным препаратом III поколения является гестоден, содержащий активный гестаген. Его биодоступность

составляет почти 100%. Количество гормонов в контрацептивных препаратах, содержащих этот гестаген, самое низкое. К| этим препаратам относятся фемоден, логест, линдинет. Андро-генный эффект у данных препаратов выражен незначительно.

В последнее время появились комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие диеногест (Жанин) и| дроспиренон (Ярина), обладающие антиандрогенным действи-1 ем. Кроме того, Ярина, обладая антиминералокортикоидным! эффектом, нашла применение при лечении предменструаль-1 ного синдрома.

Кроме того, появились гормональные контрацептивы с аль- тернативным путем введения, что предполагает осутствие пер- вичного прохождения стероидов через печень. К ним относится влагалищное кольцо НоваРинг, накожный пластырь Otto Evra,внутриматочная гормональная рилизинг-система Мирена.

ИСТОРИЯ ИНЪЕКЦИОННОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ

Депо медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) на первых этапах применялось в медицине как средство для лечения он- кологических заболеваний, угрожающего выкидыша, эндомет-риоза. Первые клинические испытания препарата в качестве контрацептива начались в 1963 г.

Впервые сообщение о контрацептивной эффективности было опубликовано в 1966 г. На основании результатов исследования ученые пришли к выводу, что подавление репродуктивной функции на несколько месяцев производными прогестерона является вполне обоснованным. Вначале для инъекционной контрацепции использовались 3 прогестероновых стероида, эффективность которых сохранялась в течение 3 мес: ДМПА в дозе 150 мг, норэтистерона энантат — 200 мг и хлорма-динона ацетат — 250 мг.

Впоследствие было установлено, что в противоположность другим длительно действующим препаратам Депо-Провера 150 (медроксипрогестерона ацетат) получил наиболее широкое применение в клинической практике; была установлена стандартная контрацептивная схема введения: 150 мг ДМПА каждые 3 месяца.

В дальнейшем инъекционные контрацептивы вызывали много дискуссий. Несмотря на доказанную высокую контрацептивную эффективность ДМПА, решение FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) о внедрении препарата откладывалось в связи со случаями развития рака молочных желез у собак гончей породы в эксперименте.

Позднее эксперты ВОЗ пересмотрели данные, полученные _при испытании на собаках, и пришли к заключению, что вызванные прогестагеном опухоли молочных желез не дают никаких оснований для прогнозирования возможных изменений _в _молочных железах женщин, использующих стероидные контрацептивы. В 1981 г. после повторного совещания экспертов ВОЗ было подтверждено, что в эффективной дозе (150 мг) ДМПА не обладает для человека тератогенными свойствами.

История развития контрацепции показывает, что оральные противозачаточные гормональные препараты, созданные в течение последних четырех десятилетий, позволили отказаться от большинства других средств и методов предупреждения беременности. Эти препараты повсеместно получили широкое распространение. Сегодня во всем мире пероральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин. Изменился состав этих препаратов, что привело к повышению их приемлемости и безопасности. С созданием гормональных противозачаточных препаратов гинекологи получили в свое распоряжение контрацептивные средства, обеспечивающие эффективное предупреждение беременности.

Глава 2

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ КОНТРАЦЕПЦИИ

Выбор метода контрацепции зависит от его эффективности, которая, в свою очередь, зависит от того, насколько постоянно и корректно он применяется. В таблице 2.1 (Hatcher R. et al., 2004) приводится сравнение частоты (в %) возникновения нежелательной беременности в течение первого года применения различных методов контрацепции при правильном их применении (постоянно и корректно) и при типичном применении. В исполнительном отчете ВОЗ (2004) данная таблица адаптирована - изменены торговые марки (приведены международные названия методов контрацепции) - и дополнена сносками.

Таблица 2.1

Процент нежелательных беременностей в течение первого года применения метода контрацепции

Метод	% незапланир нностей в течении применения	ованных береме первого года контрацепции
	Практическая эффективность¹	Теоретическая эффективность²
Отсутствие контрацепции	85	85
Спермициды	29	18
Прерванный половой акт	27	4
Периодическое воздержание	25
' календарный метод		9
• овуляторный метод		3
' симтотермальный метод		2
? постовуляторный метод		1
Колпачок³ ' рожавшие женщины " нерожавшие женщины	32 16	26 9
Губка ' Рожавшие женщины ' нерожавшие женщины	32 16	20 9

Таблица 2.1 (окончание)

Метод	% незапланир менностей в тече применения мете	ованных бере-ние первого года ща контрацепции
	Практическая эффективность'	Теоретическая эффективность'
Диафрагма³	16	6
Презерватив' • женский (Reality)	21	5
• мужской	15	2
КОК и чисто прогестиновые таблетки (мини-пили)	8	0,3
Комбинированный гормональный пластырь (Evra)	8	0,3
Комбинированное гормональное кольцо (NovaRing)	8	0,3
ДМПА (Депо-Провера)	3	0,3
Комбинированные инъекции (Lunelle)	3	0,05
ВМС • ParaGard (медная Т)	0,8	0,6
• Mirena (ЛНГ-ВМС)	0,1	0,1
ЛНГ-имплантаты (Norplant и Norplant-2)	0,05	0,05
Женская стерилизация	0,5	0,5
Мужская стерилизация	0,15	0,1

Таблетки для экстренной контрацепции Прием препарата в течение 72 ч

после незащищенного полового акта уменьшает риск беременности как минимум на 75%

Метод лактационной аменореи Обладает высокой эффектив-

ностью, но является временным методом контрацепции⁵

¹ Процент случайных беременностей за первый год среди среднестатистических пар,
начавших применение метода контрацепции (необязательно впервые) и не прерывавших его
ни разу в силу каких-либо причин. Данные по методам контрацепции приведены на
основании оригинального источника (Trussell J., 2004).

² Процент случайных беременностей за первый год среди пар, начавших применение метода
(необязательно впервые) с соблюдением всех инструкций (постоянно и правильно) и не
прерывавших его ни разу в силу каких-либо причин. Данные по методам контрацепции
приведены на основании оригинального источника (Trussell J., 2004).

³ Со спермицидным кремом или желе.

⁴ Без спермицидов.

⁵ Для достижения эффективной защиты от нежелательной беременности необходим переход
на иной метод контрацепции при возобновлении менструаций, а также в случае, если частота
или длительность кормлений грудью была уменьшена или ребенок достиг возраста 6 мес.

Постоянность и корректность применения метода контрацепции могут значительно отличаться в зависимости от возраста, доходов, желания предотвратить или отложить беременность, а также культуры населения. Поэтому и эффективность методов также неодинакова у различных групп населения, у большинства мужчин и женщин эффективность метода возрастает с опытом его применения.

. ГОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ

В настоящее время наиболее эффективным методом предупреждения нежелательной беременности является гормональная контрацепция (ГК), основанная на использовании синтетических аналогов женских половых гормонов. В зависимости от состава и способа введения современные гормональные контрацептивы подразделяются на группы, представленные в таблице 2.2.

Гормональная контрацепция относится к высокоэффективным методам предохранения от беременности. Как зарубежный, так и наш опыт, в частности, свидетельствует о том, что использование высокоэффективных методов контрацепции приводит к снижению числа абортов.

Эффективность контрацепции обычно оценивается путем подсчета числа незапланированных беременностей, которые наступают в течение определенного времени ее использования. При этом принято различать теоретическую эффективность, которая предусматривает использование метода без ошибок и пропусков приема таблеток, и клиническую эффективность, которую вычисляют на основании числа наступивших беременностей в реальных условиях, учитывая погрешности, допускаемые женщинами. Наиболее объективным показателем клинической эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ (КОК)

Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК) относятся к наиболее распространенным методам регуляции рождаемости и содержат в своем составе эстроген ный и геста-генный компоненты.

В качестве эстрогенного компонента КОК используется синтетический эстроген этинилэстрадиол (ЕЕ), в качестве прогестагенного — различные синтетические прогестагены.

В настоящее время КОК пользуются большой популярностью во всем мире, обеспечивая:

высокую контрацептивную надежность;
хорошую переносимость;
доступность и простоту применения;
отсутствие связи с половым актом;
адекватный контроль менструального цикла;
обратимость (полное восстановление фертильности в течение 1-12 мес. после прекращения приема);
безопасность для большинства соматически здоровых женщин;
лечебные эффекты:

регуляцию менструального цикла,
устранение или уменьшение симптомов дисменореи,
уменьшение менструальной кровопотери и вследствие этого лечение и профилактику железодефицитной анемии,
устранение овуляторных болей,
уменьшение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ),
лечебное действие при предменструальном синдроме,

— лечебное действие при гиперандрогенных состоя
ниях;

• профилактические эффекты:

снижение риска развития рака эндометрия и яични-j ков, а также колоректального рака,
снижение риска возникновения доброкачественных новообразований молочной железы,

снижение риска развития железодефицитной анемии,
снижение риска внематочной беременности;

снятие «страха нежелательной беременности»;
возможность «отсрочки» очередной менструации, например во время экзаменов, соревнований, отдыха и по медицинским показаниям.

Виды и состав современных КОК, механизм действия

Все существующие комбинированные оральные контрацептивы для удобства определения их свойств классифицируется по типу прогестагенного компонента, по дозе входящего _Б каждую таблетку этинилэстрадиола и по составу. Наличие различных классификационных признаков явилось результатом длительной, почти полувековой истории создания КОК.

По количеству эстрогенного компонента в составе таблетки КОК подразделяются на:

высокодозированные — 50 мкг ЕЕ/сут. (Овидон);
низкодозированные — не более 30-35 мкг ЕЕ/сут. (Диа-не-35, Жанин, Фемоден, Ярина, Силест, Марвелон, Регу-лон, Триквилар, Три-Регол, Три-Мерси и т.д.);
микродозированные - 15—20 мкг ЕЕ/сут. (Логест, Ми-релль, Новинет, Мерсилон, Линдинет и т.д.).

Синтезированные в настоящее время КОК в зависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена подразделяются на два основных типа:

монофазные: с постоянной на протяжении приема ежедневной дозой эстрогена и гестагена;
многофазные: трехфазные, с переменной дозой эстрогена и гестагена, имитирующие колебания содержания естественных яичниковых гормонов в течение нормального менструального цикла (3 вида таблеток с разным соотношением эстроген/прогестаген).

Качественный и количественный состав гормональных контрацептивов продолжает совершенствоваться и расширяться. В настоящее время по рекомендациям ВОЗ доза эстрогенного компонента в КОК, использующихся с целью плановой контрацепции, не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола (низкодозированные контрацептивы). Следует подчеркнуть, что с целью плановой контрацепции следует использовать низко- и микродозированные препараты (см. табл. 2.3). Высокодозированные КОК применяются в основном для экстренной контрацепции и иногда в лечебных целях.

Внедрение трехфазных комбинированных эстроген-геста-генных препаратов в клиническую практику явилось следующим этапом развития контрацепции. Переменное содержание стероидов в этих препаратах позволило почти на 40% снизить общую курсовую дозу гестагенного компонента по сравнению с дозой, получаемой при применении аналогичных монофазных препаратов. Ступенчатый режим применения трехфазных препаратов обеспечивает хорошую переносимость препаратов. В этой связи многофазные оральные контрацептивы возможно назначать не только женщинам репродуктивного возраста, но

Таблица 2.3

Комбинированные оральные контрацептивы, зарегистрированные в РФ

Состав

Препарат	Этинил-эстрадиол	Гестаген Монофазные Высокодозированные	Изготовитель
Овидон	50 мкг	левоноргестрел 0,25 мг Низкодозированные	Gedeon Richter, Венгрия
Микрогинон	ЗОмкг	левоноргестрел 0,15 мг	Schering, Германия
Ригевидон	30 мкг	левоноргестрел 0,15 мг	Gedeon Richter, Венгрия
Минизистон	30 мкг	левоноргестрел 0,125 мг	Jenapharm, Германия
Фемоден	30 мкг	гестоден 0,075 мг	Schering, Германия
Марвелон	30 мкг	дезогестрел 0,15	Organon, Нидерланды
Регулон	30 мкг	дезогестрел 0,15	Gedeon Richter, Венгрия
Силест	35 мкг	норгестимат 0,25 мг	Janssen-Cilag, Швейцария
Диане-35	35 мкг	ципротерона ацетат 2 мг	Schering, Германия
Жанин	30 мкг	диеногест 2 мг	Jenapharm, Германия
Ярина	30 мкг	дроспиренон 3 мг	Schering, Германия
Белара	30 мкг	хлормадинона ацетат 2 мг Микродозированные	Grunenthal, Германия
Мерсилон	20 мкг	дезогестрел 0,15 мг	Organon, Нидерланды
Новинет	20 мкг	дезогестрел 0,15 мг	Gedeon Richter, Венгрия
Логест	20 мкг	гестоден 0,075 мг	Schering, Германия
Линдинет	20 мкг	гестоден 0,075 мг	Gedeon Richter, Венгрия
Мирелль	15 мкг	гестоден 0,060 мг Многофазные	Schering, Германия
Триквилар	30 мкг - 6 др. 40 мкг - 5 др. 30 мкг - 10 др	левоноргестрел 0,05 мг левоноргестрел 0,075 мг левоноргестрел 0,125 мг	Schering, Германия
Три-Регол	30 мкг - 6 др. 40 мкг - 5 др. 30 мкг- 10 др	левоноргестрел 0,05 мг левоноргестрел 0,075 мг левоноргестрел 0,125 мг	Gedeon Richter, Венгрия
Тризистон	30 мкг - 6 др. 40 мкг - 6 др. 30 мкг - 9 др.	левоноргестрел 0,05 мг левоноргестрел 0,075 мг левоноргестрел 0,125 мг	Jenapharm, Германия
Три-Мерси	35 мкг - 7 др. 30 мкг -7 др. 30 мкг - 7 др.	дезогестрел 0,05 мг дезогестрел 0,1 мг дезогестрел 0,15 мг	Organon, Нидерланды

_и девушкам и подросткам, у которых гормональные параметры менструального цикла еще недостаточно стабильны.

С учетом прогестагенного компонента КОК подразделяются по поколениям, считая от времени их первого синтеза. В начале 60-х годов из С-19-нортестостерона растительного происхождения, обладающего хорошим контрацептивным свойством, были синтезированы прогестагены первого поколения (но-рэтинодрел, этинодиола диацетат и норэтиндрона ацетат). Эти вешества прогестагенной природы обладали определенными андрогенными свойствами.

Исследования показали, что прогестагены первого поколения в организме человека трансформируются в норэтистерон. Это позволило к 1970 г. наладить его синтез, а затем синтез новых С-19-норстероидов (норгестрел и левоноргестрел) — второе поколение. Причем прогестероновая активность левонор-гестрела, содержащегося в большинстве современных КОК второго поколения, оказалась в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиолом ацетатом, а андрогенная — во столько же раз ниже.

Появление в 80-х годах XX века дериватов, химически близких к левоноргестрелу, но имеющих лишь минимальное остаточное сродство к рецепторам андрогенов, ознаменовало начало производства КОК последнего, третьего поколения (дезо-гестрел, гестоден, норгестимат, диеногест, дроспиренон). Эти вещества обладают более выраженными прогестероноподоб-ными свойствами, что позволило существенно снизить дозу прогестагена, необходимую для подавления овуляции.

Прогестероновый эффект С-19-норстероидов в органах-мишенях зависит от степени их сродства с прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Наибольшим сродством к рецепторам прогестерона обладают гестоден и дезогестрел. Кроме того, у активного метаболита дезогестрела (3-кетодезогестре-ла) более низкое сродство к рецепторам андрогенов, что обеспечивает его выраженную селективность, т.е. выборочность взаимодействия с прогестероновыми рецепторами. Норгестимат достаточно быстро в организме превращается в левоноргестрел, и его дериваты приобретают в процессе метаболизма свойства прогестагена второго поколения.

Преимущества КОК, содержащих прогестагены третьего Поколения, заключаются в минимизации их влияния на углеводный обмен и резистентность к инсулину, на холестерино-липопротеиновый профиль крови, а также на систему гемостаза.

Комбинированные оральные контрацептивы — самый популярный метод контрацепции. Так, в Германии эти препараты

используют более 30% женщин в возрасте от 15 до 45 лет, а в Нидерландах — более 40% женщин этой возрастной группы, и Бельгии и Франции — 50%. В России число пользователей дан- ного метода составляет 8%, по данным Госкомстата России (2004).

Помимо высокой эффективности и низкой частоты побочных эффектов, оральные контрацептивы удобны в применении (в отличие от многих методов контрацепции), не создают неудобств в интимной сфере.

Эти препараты повсеместно получили широкое распространение. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин. Изменился со-]став этих препаратов, что привело к повышению их приемле-!мости и безопасности.

Механизм действия КОК (рис. 2.1) одинаков для всех препаратов, он не зависит от состава препарата, дозы его компонентов и фазности.

Контрацептивное действие ОК осуществляется на различных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яичники—матка—маточные трубы. Этот механизм включает в себя подавление гонадотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гор-монов, что приводит к торможению овуляции и временной сте-рильности. Доказано и непосредственное тормозящее действие оральных контрацептивов на функцию яичников. Яичники при применении КОК уменьшаются в размерах, содержат много атретических фолликулов, секреция эстрогенов яичниками сни- жается почти в два раза. Эндометрий также претерпевает изме-нения: подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе цикла и преждевременной секреторной трансформации, иногда наблюдаются атрофические изменения, которые оказывают антиимплантационный эффект. Также под влиянием гормональных контрацептивов замедляется перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки.

КОК способствуют изменению биохимического состава цервикальной слизи, а отсутствие в ней циклических измене-ний, свойственных нормальному менструальному циклу, дела- ет ее вязкой, что значительно ухудшает пенетрацию сперматозоидов.

Таким образом, КОК при правильном применении обладают практически стопроцентной контрацептивной эффектов-ностью. Как уже было сказано, в настоящее время наиболее объективным показателем контрацептивной эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение 1 года применения препа-

0x01 graphic

Рис. 2.1. Механизм действия КОК..

ратов. При использовании КОК индекс Перля колеблется от 0,05 до 0,4. Большим преимуществом таблетированных препаратов является их хорошая переносимость и обратимость дейн ствия; помимо высокой надежности они отвечают повышенным требованиям безопасности.

В целях повышения безопасности назначения средств и методов контрацепции ВОЗ в 1996 г. впервые были опубликованы критерии приемлемости использования методов контрацепции. Согласно этим критериям, всех пользователей контрацепции в соответствии с их состоянием можно разделить на 4 категории. Причем под состоянием предложено понимать как биологические особенности пользователя, в том числе возраст и репродуктивный анамнез, так и различные патологические процессы и заболевания. С тех пор критерии неоднократно пересматривались и дополнялись новыми рекомендациями, и последний пересмотр состоялся в 2004 г. (см. Приложение 2).

К категории I должны относиться лица, состояние которых позволяет пользоваться методом контрацепции без ограничений при любых обстоятельствах.

К категории II - пользователи, у которых преимущества метода превышают теоретический или реальный риск его ис| пользования.

К категории III следует относить пользователей, которым метод, как правило, не рекомендуется, так как риск его использования обычно превышает преимущество. Исключение составляют случаи, когда более подходящий метод или средство недоступны или неприемлемы. Назначение метода контрацепции женщине, отнесенной к категории III, требует тща| тельной клинической оценки и доступности клинического на-| блюдения.

Категорию IV составляют лица, которым из-за высокого риска расстройства здоровья противопоказано использование метода контрацепции.

Важно отметить, что вступление в силу этих рекомендаций, с одной стороны, дало возможность более гибко и четко выбирать потребителя и метод защиты от нежелательного зачатия, с другой — позволило существенно сократить список абсолютных противопоказаний к гормональной контрацепции.

Абсолютными противопоказаниями к применению комбинированных оральных контрацептивов (ВОЗ, 2004, категория IV) являются:

наличие множественных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний;
артериальная гипертония (АД сист. >160 мм рт.ст. и АД диаст. > 100 мм рт.ст.);

. тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нарушение мозгового кровообращения, церебро-васкулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе);

хирургические операции с длительной иммобилизацией;
тромбогенные мутации (фактор V Лейдена, недостаточность протеина S и др.);
заболевания клапанов сердца с осложнениями;
мигрень с неврологической симптоматикой;
сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, или в сочетании с другими сосудистыми заболеваниями, или длительностью более 20 лет;
острое заболевание печени (гепатит), цирроз печени в стадии декомпенсации;
доброкачественные или злокачественные опухоли печени;
маточные кровотечения неясной этиологии;
рак молочной железы в настоящее время;
кормление грудью до 6 нед. после родов;
беременность;
курение (15 сигарет в день и более) в возрасте старше 35 лет.

Особое внимание исследователи уделяют влиянию эстро-ген-гестагенных препаратов на сердечно-сосудистую систему. Обобщая результаты эпидемиологических исследований, можно сделать вывод, что для некурящих женщин моложе 40 лет прием ОК не является фактором риска и статистически достоверно не связан с повышением частоты сердечно-сосудистых заболеваний, если не присутствуют дополнительные факторы (наследственная предрасположенность, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, курение) (см. раздел «Системные эффекты КОК»).

Сравнительная характеристика прогестагенов, входящих в состав современных КОК

Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы. Первой структурой, с которой взаимодействуют прогестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток-мишеней. На ней расположены специфические рецепторы, которые выполняют очень важные функции. Во-первых — это этап узнавания, идентификации соответствующего гормона; во-вторых, при связывании с гормоном происходит изменение Функционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов, изменения активное-

ти ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Это опосредует негеномные эффекты прогестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов. Проникая внутрь клетки, прогестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обуславливает физиологические и морфологические изменения в органах мишенях. Это геномные, медленные эффекты прогестагенов. Они развиваются в течение нескольких часов и даже суток.

Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокор-тикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и ан-дрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связываются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон и дроспиренон помимо гестагеных рецепторов связывается с ми-нералокортикоидными рецепторами, что обуславливает их ан-тиминералокортикоидное действие, медроксипрогестерона ацетат — с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому он обладает небольшой глюкокортикоидной активностью, ряд гестагенов (ципротерона ацетат, хлормадинон, диеногест, дроспиренон) связываются с андрогенными рецепторами.

Следует подчеркнуть, что контрацептивное действие гормональных препаратов обусловлено в основном действием прогестагенов. Эстрогены лишь потенциируют тормозящий эффект прогестагенов на овуляцию на уровне гипоталамо-ги-пофизарной системы и яичниковом уровне. Кроме этого, прогестагены замедляют перистальтику маточных труб, в связи с чем затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки; оказывают антиимплантационный эффект, обусловленный ранней секреторной трансформацией эндометрия и, наконец, повышают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов в полость матки. Каждый из перечисленных механизмов в отдельности способен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надежность метода.

В настоящее время синтезировано большое количество разнообразных прогестагенов, что открывает большие возможности для индивидуального выбора гормонального препарата. Это особенно важно в виду того, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген — этинилэст-радиол, входящий в состав КОК; его основная функция — контроль менструального цикла, т.е. предупреждение межменструальных кровянистых выделений, обусловленных действием

прогестерона на эндометрий. Прогестагены подразделяются на две группы: производные прогестерона и 19-нортестостерона (рис. 2.2). Химическая структура последних близка к натуральному прогестерону. Производные прогестерона при приеме внутрь не обладают контрацептивным действием. К ним относятся: дидрогестерон, хлормадинона ацетат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат.

Дальнейшие интенсивные исследования и разработки в области гормональной контрацепции в течение последних лет, казалось бы, сделали невозможным дальнейшее улучшение гормональных контрацептивов. Однако, сосредоточив внимание, в первую очередь, на дополнительных эффектах гестаге-нов, ученые в 1980 г. разработали прогестаген диеногест, не содержащий этинильной группы в положении 17а, который сочетает преимущества производных прогестерона и 19-норсте-роидов.

В последние годы синтезирован новый прогестаген — производный спиролактона — дроспиренон.

0x01 graphic

Рис. 2.2. Классификация прогестагенов.

Производные 19-нортестостерона используются в клинической практике наиболее часто. Они подразделяются на 2 группы: производные норэтистерона и производные лево-норгестрела.

К норэтистероновой группе относятся норэтистерон, нор-этинодрел, этинодиола диацетат, линестренол. Все они в организме метаболизируются до норэтистерона и только тогда становятся биологически активными, так как только норэтистерон связывается с рецепторами прогестерона. Обмен веществ в печени уменьшает их биологическую активность на 40%, поэтому для получения контрацептивного эффекта необходимы высокие дозы.

Дидрогестерон

Дидрогестерон — это ретропрогестерон, стереоизомер прогестерона с добавочной двойной связью между атомами угле- ' рода в положениях 6 и 7. Молекула ретропрогестерона отличается от молекулы прогестерона переходом метиловой группы углерода 10 с позиции р в позицию а и гидрогена С19 с позиции а в позицию р. Дидрогестерон - высокоселективный про-гестаген, который почти полностью связывается с рецептором прогестерона. Хотя эта связывающая способность менее выражена, чем у прогестерона, его биодоступность лучше и доза для достижения пролиферации эндометрия меньше в 10-20 раз, чем у других прогестагенов. В результате этой селективности эффекты, обусловленные связыванием с другими рецепторами, минимальны.

Производные прогестерона (17а-гидроксипрогестерона)

Позиция 17 является главным фактором, определяющим активность прогестагенов. Присоединение гидроксильной группы к прогестерону в позиции 17 приводит к потере прогес-тагенной активности. Хотя 17сх-гидроксипрогестерон гормонально неактивен, образование сложных эфиров с ацетатом вызывает слабую прогестагенную активность, а с капроатом — высокую активность; 17-оксипрогестерона капроат (17-ОПК) используется в клинике в виде внутримышечных инъекций для лечения гиперпластических процессов эндометрия.

Хлормадинона ацетат

После перорального применения хлормадинона ацетат быстро всасывается и почти не подвергается первому этапу метаболизма в печени. Поэтому его биодоступность равна приблизительно 100%. Хлормадинона ацетат накапливается в жировой ткани и медленно выводится из организма: за 7 дней только 34% дозы препарата. Наиболее важный метаболит — 3-гидроксихлормадинона ацетат, который определяет 70% ан-тиандрогенной активности хлормадинона ацетата.

Ципротерона ацетат

Биодоступность ципротерона ацетата около 100%. Он не связывается с глобулинами, связывающими половые гормоны (ГСПГ), и глобулинами, связывающими кортикостероиды (ГСК), но 93% связывается с сывороточным альбумином. Препарат накапливается в жировой ткани и медленно выводится. Ежедневное введение высоких доз ципротерона ацетата приводит к накоплению и созданию депо препарата. Основные метаболические функции ципротерона ацетата — гидроксилирова-ние и деацетилирование.

0x01 graphic

Рис. 2.3. Химическая структура ципротерона ацетата.

Ципротерона ацетат, содержащийся в Диане-35, обладает выраженной антиандрогенной активностью (рис. 2.3). После приема Диане-35 ципротерона ацетат полностью абсорбируется из ЖКТ. После приема внутрь 1 драже Диане-35 С_тах достигается через 1,6 ч и составляет 15 нг/мл. Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином плазмы крови, приблизительно 3,5—4,0% находится в свободном состоянии. Поскольку связывание с белками неспецифично, изменения уровня ГСПГ не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата. Фармакокинетика препарата двухфазна с периодом полувыведения (Т_1/₂) 0,8 ч и 2,3 сут. соответственно для первой и второй фазы. Общий плазменный клиренс составляет 3,6 мл/мин/кг. Ципротерона ацетат биотрансформируется путем гидроксилирования и конъюгирования. Выводится преимущественно в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 1:2, небольшая часть — в неизмененном виде с желчью. Т[/₂ для метаболитов ципротерона ацетата составляет 1,8 сут.

Ципротерона ацетат нашел применение при всех формах гиперандрогении, в том числе при надпочечниковой и яичниковой.

Производные 19-нортестостерона

Левоноргестрел

Левоноргестрел (ЛНГ) является одним из наиболее сильнодействующих прогестагенов. Это синтетическое соединение, родственное норэтистерону, обладает наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона, прочно связывается с ними.

Левоноргестрел быстро всасывается после перорального применения. Его биодоступность составляет 100%, и пик концентрации в плазме — между 1 и 3 ч после введения. 47,5% ле-воноргестрела связывается с ГСП Г, 50% — с альбумином сыворотки и 2,5% циркулируют в свободном состоянии. Левоноргестрел вызывает 50% снижение уровня ГСП Г. Левоноргестрел прочно и избирательно связывается с рецепторами прогестерона и проявляет биологическую активность без каких бы то ни было предварительных превращений. Левоноргестрел уже более 20 лет используется в составе оральных контрацептивов, обладая хорошей приемлемостью. ЛНГ метаболизируется в эндометрии не так быстро, как прогестерон, и оказывает выраженное влияние на эндометрий.

К производным левоноргестрела относятся дезогестрел, норгестимат, гестоден — прогестагены третьего поколения (рис. 2.4).

Левоноргестрел не связывается с рецепторами эстрогенов, а следовательно, не оказывает эстрогенного эффекта, но обладает незначительным андрогенным действием (см. табл. 2.4). Однако следует отметить, что дозы левоноргестрела, применяющиеся для контрацепции, настолько малы, что они не вызывают симптомов гиперандрогении, за исключением акне.

Дезогестрел

Дезогестрел — пропре парат. Его активность основана на трансформации в 3-кето-дезогестрел, главный метаболит, образующийся in vivo. Биодоступность составляет 62—81 %, пик концентрации в плазме — через 1,0—1,15 ч после введения. Связывание с белками плазмы высокое: 32% связывается с ГСПГ, 66% — с сывороточным глобулином и альбумином и 2% остается в свободном состоянии. Дезогестрел быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ; при этом он метаболизируется до этоногестрела. Дезогестрел биотрансформируется в печени с

0x01 graphic

Дезогестрел

Рис. 2.4. Химическая структура 19-норгестагенов.

0x08 graphic

Таблица 2.4

Биологическая активность прогестагенов

Прогестаген Прог		Агт Аэ		Актив Э	нось Анд	Аанд Гк		Амк
Прогестерон	+	+	+	-	-	+	+	+
Дидрогестерон	+	-	+	-	-	+	-	+
Медрогестон	+	+	+	-	-	+	-	-
Произ	водные	17а-гидроксипр		огестер	она
Хлормадинона ацетат	+	+	+	-	-	+	+	- •
Ципротерона ацетат	+	+	+	-	-	++	+	-
Мегестрола ацетат	+	+	+	-	+	+	+	-
Медроксипрогестерона ацетат +		+	+	-	+	-	+	-
п	роизвод	ные 19-	норпрогес	терона
Номегестрола ацетат	+	+	+	-	-	+	-	-
Промегестон	+	+	+	-	-	-	-	-
Тримегестон	+	+	+	-	-	±	-	+
	Произво	дные спиронола		стона
Дроспиренон	+ ПРОИЗВОД	+ ныe19	+ нортесто	_ терона	^—	+	^—	+
Норэтистерон	+	+	+	+	+	-	-	-
Линестрол	+	+	+	+	+	-	-	-
Норзтинодрел	±	+	+	+	±	-	-	'-
Левоноргестрел	+	+	+	-	+	-	-	-
Норгестамат	+	+	+	-	+	-	-	-
Дезогестрел	+	+	+	-	-	-	-	-
Гестоден	+	+	+	-	-	-	+	+
Диеногест	+	+	+	+	-	+	-	-

+ активная; ± слабоактивная; - неактивная

Прог - прогестагенная; Агт - антигонадотропная; Аэ -антиэстрогенная; Э — эстроген-

ная; Анд — андрогенная; Аанд — антиандрогенная; Гк — глюкокортикоидная; Амк —

антиминералежортикоидная

образованием активного метаболита 3-кето-дезогестрела. Т1\₂для дезогестрела составляет в среднем 31 ч. В исследованиях было установлено, что 3-кето-дезогестрел обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона и низким — к рецепторам

_аНдрогенов, низким сродством к ГСПГ и даже в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ним андрогены. В дозе 60 мкг дезогестрел надежно подавляет овуляцию. Для полной трансформации эндометрия достаточно 2 мкг дезогестрела.

Гестоден

Гестоден не относится к категории пропрепаратов и всасы-ватеся без трансформации, поэтому его биодоступность составляет практически 100%. После приема внутрь гестоден быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. С_тах гестодена достигается через 1 ч и составляет 3,5 нг/мл. Гестоден в основном (около 69%) связывается с ГСПГ. При ежедневном приеме (например, 1 драже Логеста) наблюдается накопление гестодена в сыворотке крови, при этом средний уровень гестодена во второй половине цикла (после 2 нед. приема) приблизительно в 4 раза выше, чем в начале приема препарата. Благодаря специфическому связыванию гестодена с ГСПГ повышение уровня последнего сопровождается практически параллельным повышением уровня гестодена в сыворотке крови. После 3 циклов приема препарата степень индукции ГСПГ в цикле больше не меняется. Гестоден выводится из организма только в виде метаболитов. Скорость метаболического клиренса из сыворотки составляет 0,8 мл/мин/кг. Метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 6:4. Т_1/2 метаболитов гестодена составляет 24 ч.

Норгестимат

Норгестимат является гестагеном, производным 19-нортес-тостерона с оксимной группой в положении СЗ. Норгестимат сроден с норэтиндроном в том плане, что оба они являются 19-норстероидами, образующимися в результате отщепления С19-метильной группы от основной стероидной молекулы (см. рис. 2.4). В норгестимате, однако, с С13 связана этиловая группа (-СН₂-СН₃), в то время как в молекуле норэтинодрона на С13 обнаружена метиловая группа (-СН₃). Кроме того, норгестимат является ацетатом, в котором ацетильная группа (О-СО-СН₃) связана с С17. Ключевое различие состоит в том, что молекула норгестимата имеет оксимную группу (C=N-OH) в положении 3, тогда как в молекуле норэтиндрона в этом положении находится кетогруппа (С=0)₅. Норгестимат является полностью биологически активной левовращающей формой. Поскольку кетогруппа, связанная с СЗ, является типичной для соединений, обладающих андрогенной активностью, ее замена оксимной группой может способствовать снижению андрогенной активности норгестимата по сравнению с норгестрелом.

Через 5 ч после применения в сыворотке крови женщины обнаруживаются лишь небольшие уровни норгестимата. Он быстро всасывается, метаболизируется и превращается в свой основной метаболит, 17-деацетата норгестимат (норэльгестро-мин), который реализует его гестагенные эффекты.

Прогестагенная активность норгестимата и его основного метаболита сходна с таковой у прогестерона.

Норгестимат обладает слабой андрогенной активностью и не влияет на позитивные метаболические эффекты эстрогенов, в особенности на эстрогензависимое увеличение уровней ли-попротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Диеногест

Особенность «гибридных» гестагенов, к которым относится диеногест, заключается в том, что они объединили преимущества 19-НС и производных прогестерона (рис. 2.5).

Фармакологический профиль диеногеста отличается высокой специфичностью в отношении гестагенных рецепторов (связывается только с данным типом рецепторов). Обладая сильным и избирательным действием на эндометрий, диеногест не имеет эстрогенной, антиэстрогенной и андрогенной активности. В то же время препарат имеет клинически значимую антиандрогенную активность (рис. 2.6). Антигонадотропное действие, т.е. способность ингибировать секрецию фоллику-лостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, выражено у диеногеста слабо. Антиовуляторный эффект у женщин достигается в основном за счет периферических механизмов, таких как подавление преовуляторного пика 17-(3-эстрадиола.

0x01 graphic

Рис. 2.5. Химическая структура диеногеста.

Важной особенностью диеногеста является его благоприятное действие на ЦНС. Клинические исследования показали, что при применении диеногеста улучшается сон, повышается

0x01 graphic

Рис. 2.6. Антиандрогенное действие диеногеста.

концентрация внимания и способность к запоминанию, уменьшается раздражительность и депрессия (Bocker R., Но-ЬегН., 1994).

Диеногест полностью всасывается в ЖКТ, не подвергается пре-системному метаболизму и имеет высокую биодоступность (более 90%). Для диеногеста характерна высокая С_тах (23,4 нг/мл), которая в 1,5 раза выше, чем у норэтистерона, и практически в 10 раз выше, чем у других производных 19-НС.

Наличие андрогенной активности - это дополнительные показания к назначению диеногеста при лечении акне, гирсу-тизма, андрогенетической алопеции и себореи.

На российском рынке имеется низкодозированный монофазный комбинированный оральный контрацептив Жанин, который содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста.

Дроспиренон

Дроспиренон является производным спиронолактона и с фармакологической, клинической и физиологической точек зрения тесно связан с прогестероном (см. рис. 2.7).

На основе дроспиренона был создан комбинированный монофазный контрацептив Ярина, каждая таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола, который обладает антиминералокортикоидной активностью, что обуславливает умеренный диуретический эффект дроспирено-

0x08 graphic

0x01 graphic

Спиронолактон - Дроспиренон

антагонист альдостерона

Рис. 2.7. Химическая структура дроспиренона.

на, без изменения электролитного баланса. Дроспиренон обладает умеренно выраженным антиандрогенным эффектом, хотя он менее выражен, чем у ципротерона ацетата. В основном этот эффект проявляется благоприятным косметическим действием контрацептива на кожу. Подобно прогестерону, дроспиренон имеет высокое сродство к рецепторам прогестерона и минералокортикоидов и низкое сродство к рецепторам андрогенов. Но в отличие от прогестерона, дроспиренон не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами (см. табл. 2.4).

Биологическая активность прогестагенов

Прогестагены различаются по своим свойствам, и каждый тип прогестагенов имеет свои преимущества и свои недостатки. Как известно, все прогестагены, поступая в кровь, могут связываться с различными рецепторами (к прогестерону, тестостерону, эстрогену, минералокортикоидам и т.д.), с чем связаны особенности их биологического действия, но все они обладают в первую очередь гестагенным действием различной степени выраженности, однако могут обладать и другими свойствами (см. табл. 2.4).

Производные прогестерона обладают гестагенным действием и не оказывают ни эстрогенного, ни андрогенного влияния на организм. Производные тестостерона, относящиеся к нор-этинодроновой группе, обладают гестагенным действием, незначительным эстрогенным и не оказывают андрогенного эффекта.

Выраженность гестагенного эффекта прогестагенов обусловлена различным их сродством к рецепторам прогестерона. Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организ-

ма женщины. В частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, в матке, в клетках цервикального канала, мочевого пузыря, в тканях молочной железы, стенках сосудов и т.д. И именно с этим связано как контрацептивное действие прогестагенов, так и их возможное системное влияние на организм женщины.

Все прогестагены индуцируют характерные изменения эндометрия. Конечный результат прогестагенной активности зависит от метода и времени введения препарата. Эта активность широко варьирует и часто зависит от дозы, необходимой для трансформации эндометрия, называемой «дозой трансформации».

Синтетические половые гормоны проникают в клетки-мишени путем пассивной диффузии. Способность половых гормонов проникать в клетки-мишени регулируется глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и другими белками, например альбуминами. Глобулины связывают природные половые стероиды и большинство синтетических прогестагенов в большей степени, чем альбумины; поэтому ГСПГ является главным регулятором скорости распределения в плазме и метаболического клиренса большинства половых гормонов. Пока половой стероид связан с ГСПГ, он не может выполнять свою биологическую функцию, которая осуществляется свободной или не связанной с ГСПГ фракцией стероида. Чем выше в крови концентрация ГСПГ, тем ниже концентрация свободной фракции используемого полового стероида.

Норгестрел и гестоден обладают относительно высоким аффинитетом к ГСПГ. Степень связывания с ГСПГ дезогестрела намного ниже и в высоких концентрациях не вытесняет из связи с ним андрогены, а норгестимат и его основной метаболит норэльгестромин обладают практически нулевым аффинитетом к ГСПГ. Действительно, 98% циркулирующих в крови норгестимата и норэльгестромина связано с альбумином, и поэтому они легче проникают в клетки-мишени, обеспечивая быстрый фармакологический эффект.

С клинической точки зрения важно, что ГСПГ связывает тестостерон. При достаточно высоких концентрациях ГСПГ способен снижать уровни тестостерона и уменьшать его превращение в дегидротестостерон в некоторых тканях.

Эстрогены стимулируют гепатоциты к выработке ГСПГ и Других глобулинов, тогда как некоторые гестагены уменьшают этот эффект, отчасти вследствие присущего им андрогенного эффекта. У женщин, использующих оральные контрацептивы, содержащие в качестве прогестинового компонента левонор-гестрел и норэтиндрон, циркулирующий в крови ГСПГ не дос-

тигает уровней, достаточных для клинически значимого связывания свободного тестостерона. В отличие от левоноргест-рела и норэтиндрона, норгестимат не уменьшает стимулированную эстрогенами выработку ГСПГ. ОК, содержащие норгестимат, в 3 раза повышают концентрацию ГСПГ в крови, что в свою очередь приводит к снижению на 50% уровня свободного тестостерона. Эти изменения трансформируются в клинически благоприятные эффекты при некоторых гиперандроген-ных состояниях. Способность дезогестрелсодержащих КОК повышать уровень ГСПГ и снижать содержание свободного тестостерона объясняет их лечебное действие в отношении кожных проявлений акне и себореи.

Более подробное описание возможного системного действия прогестагенов на организм женщины представлено в разделе «Пероральные гормональные контрацептивы, содержащие только прогестаген».

Антиминералокортикоидный эффект прогестагенов

0x01 graphic

Рис. 2.8. Схематическое изображение циклического контроля РААС.

Не очень широко известно, что эстрогены, особенно слабо метаболизируюшийся этинилэстрадиол, так же как прогестерон, частично обладают антагонистическим действием на ре-нин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая регулирует солевой баланс и артериальное давление. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система — это функциональная система, очень важная для жизни (рис. 2.8), которая регулирует содержание в организме натрия и калия, а также кровяное давление.

Ренин — это энзим, который образуется в почках и секрети-руется в повышенном количестве, если падает кровяное давление или имеется дефицит натрия. Ренин расщепляет ангиотен-зин I в плазме путем гидролиза ангиотензина (субстрат ренина), образующегося в печени; затем происходит дегидратация ангиотензина I, что превращает его с помощью ангиотензин-конвертирующего энзима в ангиотензин II и дипептид. Ангио-тензин П является мощным вазоконстриктором, кроме того, он — главный стимулятор секреции альдостерона корой надпочечников. Альдостерон связывается с внутриклеточными рецепторами дистальных отделов нефронов и увеличивает резорбцию натрия и жидкости; экскреция калия также увеличивается. Если дефицит натрия вызывает активацию РААС, то возвращение системы в состояние равновесия происходит за счет увеличения уровня альдостерона в плазме, в результате чего увеличивается канальцевая резорбция натрия. Если причиной активации РААС было падение кровяного давления, нарушение корректируется за счет вазоконстрикторного действия ангиотензина II и повышения чувствительности кровеносных сосудов в результате натрийсохраняющего эффекта альдостерон.

Физиологический 17|3-эстрадиол и синтетический этинил-эстрадиол вызывают увеличение уровня ангиотензина в печени в 3,5 раза в течение нескольких дней. Индуцированный эстрогенами ангиотензиноген, как показано выше, превращается в ангиотензин I с помощью ренина и в ангиотензин II с помощью ангиотензин-конвертирующего энзима.

В то время как эстрогены увеличивают задержку жидкости за счет влияния на ангиотензиноген, прогестерон противодействует этому эффекту: он связывается с альдостероновыми рецепторами и препятствует минералокортикоидному эффекту адренокортикальных гормонов. Прогестагены в составе КОК не обладают этой диуретической способностью прогестерона, поэтому они не могут противодействовать задержке жидкости, вызванной эстрогенами.

Половые гормоны не только оказывают влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, но также и на задержку натрия и жидкости в интерстициальных пространствах организма. Это свидетельствует о том, что некоторые стероидные гормоны яичников играют важную роль в балансе жидкости в организме и, следовательно, в развитии отеков.

Дроспиренон — первый прогестаген, включенный в состав КОК, который обладает антиминералокортикоидной активностью и может противодействовать возникновению отеков, вызванных действием эстрогенов. Этим объясняется умерен-

ный диуретический эффект дроспиренона, при этом он не вызывает изменений электролитного баланса при назначении его] в комбинации с этинилэстрадиолом.

Успешное применение прогестагенов, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний к применению, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода в зависимости от возраста, состояния здоровья и переносимости препарата.

Биологическое действие различных прогестагенов пред-1 ставлено на рисунке 2.9.

Рис. 2.9. Прогестероновое дерево (Gynaecology Forum Vol.9, №2, 2004).

Таким образом, в настоящее время синтез новых прогести-нов, и в том числе прогестинов с антиминералокортикоидны-ми свойствами, позволяет дифференцированно подойти к назначению контрацепции и вносит еще один серьезный вклад в эволюцию контрацепции.

0x01 graphic

СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОК

Уже спустя несколько лет после появления комбинированных пероральных контрацептивов на мировом рынке лекарственных препаратов стали накапливаться данные о негативном их воздействии на различные органы и системы. Наиболее серьезными осложнениями при приеме КОК принято считать возможное развитие нарушений циркуляторной и коагуляци-онной систем организма, а также влияние на функциональную активность печени.

Влияние КОК на сердечно-сосудистую систему

В литературе широко обсуждается вопрос о связи гормональной контрацепции с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Актуальность изучения влияния ОК на развитие сердечно-сосудистой патологии обусловлена имеющимися данными о ее ведущей роли среди причин смертности.

Эпидемиологическая связь между КОК, особенно ранних поколений, и сосудистой патологией доказана многими исследователями. Однако следует помнить, что любое эпидемиологическое исследование в состоянии установить лишь связь между двумя событиями, но не прямую причинную зависимость.

Одним из основных возможных побочных эффектов ОК является развитие сердечно-сосудистых заболеваний, а именно: венозного тромбоза, осложненного легочной тромбоэмболией или без таковой; цереброваскулярных поражений (инсульт или субарахноидальные кровоизлияния); острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца. В 1970 г. были опубликованы результаты двух больших проспективных исследований (Королевский колледж практикующих врачей и Оксфордская организация планирования семьи), посвященных оценке влияния дозировки эстрогенного компонента в КОК на развитие ССЗ. Было выявлено наличие повышенного риска венозных тромбозов (см. рис. 2.10), инфаркта миокарда и инсультов при использовании КОК, содержащих более 50 мкг эстрогена. В дальнейшем были проведены другие исследования, основанные на использовании низкодозированных КОК (менее 50 мкг эстрогенного компонента). Повышения риска развития инфаркта миокарда в этих исследованиях отмечено не было. Авторы высказали предположение, что различия в результатах исследований могут быть обусловлены как применением КОК ^с низкой дозировкой, так и изменениями в практике их назначения, связанными с лучшим обследованием женщин с целью выявления противопоказаний. Риск возникновения инфаркта

0x01 graphic

Рис. 2.10. Зависимость межцу дозой эстрогена КОК и венозным тромбозом.

миокарда увеличивается у женщин с семейной предрасположенностью, у курящих женщин старше 35 лет (рис. 2.11), у пациенток с гипертензией, гиперлипидемией, ишемической бо-лезнью сердца и сахарным диабетом (Hubert L.A. et al., 1983;| Castelli W.P., 1988; Hodger J.K., Hearn J.P., 1989; Johansson E.J 1998).

0x01 graphic

Рис. 2.11. Риск кардиоваскулярных заболеваний у курящих женщин.

0x01 graphic

Группа 1: принимавшие КОК в прошлом
Группа 2: принимающие КОК в настоящем

Рис. 2.12. Относительный риск развития инсульта при использовании КОК.

Что касается риска цереброваскулярньгх заболеваний (инсультов), то в настоящее время у женщин, использующих гормональные контрацептивы, он крайне невелик (рис. 2.12). Повышение его отмечается лишь у курящих женщин старше 35 лет (Vessey M.P. et al., 1984; Frussetti F. et al., 1994; Hanna-ford P.C. et al., 1994). Исследование в Дании показало, что риск тромбоэмболического инсульта при более низкой дозе ОК составляет только 1/3 от этого показателя при приеме высокодо-зированных контрацептивов. (Bloemenkammp К., Rosen-daal F.R., Helmerhost F, 1995).

Предварительный анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди женщин старше 40 лет показал, что после использования низкодозированных препаратов риск развития инфарктов и инсультов значительно снижается по сравнению с женщинами, использующими высокодозированные препараты (Speroff L., Glass R.H., Kase N.G., 1994). Число лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и смертность от них среди женщин активного репродуктивного возраста крайне низка, и употребление современных низкодози-рованных КОК практически не создает дополнительной угрозы для некурящих женщин и пациенток, не имеющих других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Среди курящих женщин, страдающих гипертонией, относительный риск возникновения ишемии и инсульта на фоне использования КОК в 1,5 раза выше.

Кроме того, отмечено, что с прогрессивным снижением дозы эстрогена в таблетке частота венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, использующих О К, также снижается.

В США было обследовано 65 000 женщин в течение 1977 г. и 1982 г. — это периоды времени, когда многие женщины перешли от высокодозированных препаратов к низкодозирован-ным КОК. Было отмечено уменьшение числа случаев тромбоза на 75%, причем снижение содержания эстрогенов в ОК отражало почти параллельное снижение количества случаев тромбоэмболии (Beck J.G., Davies D.K., 1987).

Обобщение результатов нескольких сравнительных исследований позволило определить абсолютную частоту венозных тромбоэмболии у женщин, использующих различные КОК. Диагноз венозной тромбоэмболии был поставлен 8 пациенткам на 10 000 женщин в год среди принимающих препараты, содержащие 50 мкг эстрогена; 4,1 - на 10 000 женщин в год среди принимающих препараты, содержащие 30—35 мкг эстрогена, и 2,3 - на 10 000 женщин в год среди популяции молодых женщин, не принимающих КОК (Beller F.K., Ebert С, 1990; Brascen M.B., 1990; Throgood M., 1992).

В 1995 г. профессор Richard Farmer (Великобритания) проанализировал данные, полученные при обследовании 697 000 женщин, получавших КОК Выяснилось, что частота развития венозных тромбозов составляет: 1,1 на 10 000 женщин в год среди не принимающих КОК; 3,0 на 10 000 женщин в год среди принимающих низкодозированные препараты. В то же время при беременности частота венозных тромбозов составила 5,9 на 10 000 женщин в год (World Health Organization, 1995).

В 1988 г. появились данные о том, что доза эстрогенов не является единственным фактором, определяющим повышенный риск развития венозного тромбоза и сердечно-сосудистых осложнений; определенную роль может играть и гестагенный компонент (Meade T.W., 1988). Эти исследования показали, что] эстрогены вызывают повышение коагуляционной способности крови, а гестагены неблагоприятно влияют на метаболизм липидов.

Согласно результатам многоцентровых исследований, средняя частота эпизодов нефатального тромбоза у женщин, использующих различные виды КОК, составляет: для препаратов, содержащих левоноргестрел, - 16,1 случая на 100 000 женщин в год; дезогестрел — 29,3; гестоден - 28,1. У женщин, ис-| пользовавших КОК в прошлом, но не использующих в настоящее время, этот показатель составляет 3,8 случая на 100 000 женщин в год (Jick H., Jick S.S., Gurewich V. et al., 1995).

Повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений при использовании препаратов третьего поколения исследователи связывают с тем, что 86—90% врачей, рекомендовавших эти КОК, назначали их пациенткам с факторами риска

jjjjh имеющим противопоказания к их применению. Подобный подход был связан со снижением настороженности врачей и недоучетом противопоказаний.

Большой интерес также представляет влияние КОК на уровень артериального давления крови. Известно, что у части женшин при приеме ОК отмечается очень незначительное его повышение. При использовании высокодозированных КОК наблюдается повышение систолического АД на 5—6 мм рт.ст, диастолического — на 2—3 мм рт.ст. Вероятно, это связано как с эстрогенным компонентом КОК, так и с гестагенным. После прекращения использования гормональных контрацептивов кровяное давление нормализуется. У женщин с нормальным ДД использование низкодозированных КОК не приводит к развитию гипертензии (Qifang S. et al., 1994).

Влияние КОК на гемостаз

Считается, что прием КОК повышает активность свертывающей системы крови, но это повышение зависит от дозы гормонов, особенно эстрогенньгх, и изначального состояния гемостаза женщины.

Как известно, система гемостаза состоит из двух взаимо-уравновешивающих друг друга компонентов — это свертывающая система, состоящая из коагулянтов и антикоагулянтов и способствующая образованию фибрина и тромбина, и фибри-нолитическая система, которая предупреждает избыточное образование тромботических масс, обеспечивает элиминацию остатков тромба, его рост и распространение по сосудистой системе.

Свертывающая система крови в основном функционирует по пути активации перехода протромбина в тромбин с одновременным превращением фибриногена в фибрин. Активаторами подобного превращения служат проэнзимы протромбин и пре-калликреин, факторы свертывания X, IX, VII, XI и XII, а также кофакторы, регулирующие ферментную специфичность (факторы V, VII, тканевой фактор свертываемости, высокомолекулярный кининоген). В противовес этим изменениям одновременно включаются два ингибирующих свертывание фактора — ингибитор тромбина антитромбин III и активаторы плазмино-гена — белки С и S. Нарушение этого механизма на каком-либо этапе ведет к развитию про- или коагуляционного патологического состояния. У пациенток с врожденным дефицитом факторов фибринолиза вероятность развития тромбоза увеличивается даже без использования гормональных контрацептивов.

Еще в начале 70-х годов было описано снижение уровня антитромбина III у женщин, принимавших КОК, которое связы-

валось с воздействием эстрогенного компонента. Однако а дальнейшем было доказано, что его уровень, даже при длитель- ном приеме половых стероидов, редко достигал 60% нормы (Mammen E.F., 1982). Установлено также, что под воздействием комбинированных гормональных контрацептивов может увеличиваться содержание фибриногена, протромбина, плаз- миногена, VII, IX, X и XII факторов свертывания (Мануилова И.А., 1993; Алипов В.И., Корхов В.В., 1985; Серов В.Н., Пауков СВ., 1998).

В большинстве исследований, посвященных влиянию по- ловых стероидов на гемостаз, рассматриваются тромбоцитар-ньге реакции, при этом отмечаются признаки гиперагрегации тромбоцитов, прямо зависящей от длительности применения контрацепции (Умурзакова М.Ш., 1990).

В последнее время многие исследователи отводят большое внимание наследственным факторам, предрасполагающим k возникновению нарушений в системе гемостаза и тромботи-ческим осложнениям на фоне приема стероидных гормонов. Например, установлено, что у женщин с семейным дефицитом антитромбина III, протеинов С и S чаще могут возникать тром-боэмболические осложнения на фоне приема КОК (СаидоваР.А., МакацарияА.Д., 2005).

Интересны также результаты исследований ВОЗ влияния различных гестагенов в составе оральных контрацептивов на] риск венозного тромбоза. Оказалось, что использование лево-норгестрела в составе ОК в 2 раза снижает риск развития венозного тромбоза по сравнению с гестагенами так называемого третьего поколения (гестоден и дезогестрел) (WHO, 1995; Jick H., Jick S.S., Gurewich V. et al., 1995). Однако минимальные изменения уровней антитромбина III и свободного протеина Si (до 10 и 20% соответственно) у женщин без наследственной предрасположенности, а также отсутствие значимых изменений фибринопептида А (наиболее информативного маркера коагуляционной активности) позволило сделать вывод об отсутствии увеличения риска тромбоза у здоровых женщин (Jespersen J. et al., 1990). Кроме того, вышесказанное подтверждается тем, что в этом исследовании не обнаружено различий в воздействии на свертывающую систему крови разных типов гестагенов.

Значительная роль в поддержании физиологического равновесия в системе гемостаза отводится системе фибринолиза. Одним из основных активаторов этого процесса является энзим клеток эндотелия — активатор тканевого плазминогена. Многие авторы сообщают о снижении этого показателя и повышении концентрации ингибитора активатора плазминогена

в крови при приеме КОК, что и обуславливает повышение риска развития тромбоэмболических осложнений (Дубниц-кая Л.В., 1988; Серов В.Н., Пауков СВ., 1998). Такая активность может быть проконтролирована путем измерения количества конечного субстрата гемостатического процесса - продуктов деградации фибрина (ПДФ). Имеются работы, где указывается, что при использовании высокодозированных КОК, содержащих более 50 мкг этинилэстрадиола, уровень ПДФ увеличивается более чем на 100%, чего не наблюдается при использовании низкодозированных препаратов. Это подтверждает зависимость риска развития тромбоэмболических состояний от дозы эстрогенов в контрацептиве (Winkler U.H., 1994).

Изменять гемостаз и фибринолитические свойства крови могут также циркулирующие антитела. Наиболее значимый из них - волчаночный антикоагулянт (ВА). Наличие его в кровотоке в 5—12% случаев осложняется тромбозом, в 26% — ухудшает прогноз при использовании ОК. Степень риска тромбоэмболических осложнений при ВА изучена недостаточно (Мака-цария Л.Д. и соавт., 2001; Саидова Р.А., Макацария А.Д., 2005).

Таким образом, исследования последних лет не дают основания предположить, что прием КОК обусловливает активацию свертывающей системы, которая имеет место лишь при использовании препаратов с высоким содержанием эстрогенов (в настоящий момент с целью контрацепции не используются) и практически не наблюдается при использовании низкодозированных КОК. Не имеется и достаточных объяснений эпидемиологической связи между их приемом и увеличением числа тромбоэмболических поражений. Одним из примеров может служить нераспознанный врачом дефект системы гемостаза, например врожденный дефицит антитромбина III и протеинов С и S, который можно было предположить при тщательном сборе анамнеза, особенно семейного. В критериях ВОЗ по приемлемости контрацепции даны рекомендации для минимизации риска тромботических осложнений при использовании КОК (см. табл. 2.5).

При наличии указанных в таблице факторов риска КОК, как правило, не назначаются или проводится дополнительное Детальное обследование пациентки для решения вопроса о возможности использования того или иного средства.

Влияние КОК на стенку сосудов

Дискуссия о патогенетической роли половых стероидов в развитии тромбоза продолжается. В литературе имеются указания на дополнительные факторы, определяющие гиперкоагуляцию, которые могут участвовать в развитии как венозного,

Таблица 2.5

Факторы риска тромбозов, которые необходимо активно выявлять при сборе анамнеза перед назначением КОК

Фактор риска

Наличие миелопролиферативных заболеваний, злокачественных опухолей - абсолютное противопоказание к назначению КОК

Рецидивирующие тромботические процессы, впервые возникшие в возрасте до 40 лет

Тромбозы у родственников в возрасте до 40 лет

Тромбозы во время беременности или в начале приема КОК в анамнезе

Необычная локализация тромбоза: мезентериальный, почечный, мозговой

Тромбоз после травмы и малых операций в анамнезе

Тромбоз глубоких вен голени в анамнезе

Эмболия легочной артерии в анамнезе

Острый инфаркт миокарда в анамнезе

Синдромы потери плода, антифосфолипидный синдром

так и артериального тромбоза. Такими факторами тромбообра-зования являются повреждение сосудистой стенки и замедление скорости кровотока.

Стенка сосудов состоит из 3 слоев: внутренней оболочки, которая представляет собой тонкий непрерывный пласт клетои эндотелия; средней оболочки, которая состоит из гладкомы-шечных клеток, окруженных небольшим количеством колла-j гена, эластических волокон и соединительной ткани, и наружной оболочки, состоящей из рыхлой смеси коллагеновых пуч| ков, эластических волокон, гладких мышечных клеток, фиб-робластов. Кроме того, в наружном слое расположены питающие сосудистую стенку сосуды и нервы. Сосудистая стенка -I это метаболически активный орган, а наличие в нем рецепторов к эстрогенам и гестагенам (особенно в ее эндотелиальных' и гладкомышечных клетках) доказывает то, что половые гор-| моны играют роль в регуляции функций сосудов.

Проведенные исследования дали возможность предположить, что именно гестагенный компонент оральных контрацептивов может играть этиологическую роль в развитии некоторых сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипер-тензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, ин| сульт. Однако эта гипотеза не совсем верна. На сегодняшний день известно, что поверхность неповрежденного сосудистого]

эпителия обладает антикоагуляционным потенциалом, обусловленным наличием тромбомодулина или гепариноподобных молекул.

Анализ данных большого количества экспериментальных и клинических исследований позволил сделать вывод, что причиной спазма сосудов является вазоконстрикторный эффект гестагенов в месте нарушения повреждения эпителия и нарушения целостности стенки сосуда (рис. 2.13). При ее повреждении антикоагуляционный потенциал меняется на прокоагу-ляционный с высвобождением ряда тканевых факторов, что ведет к развитию артериального тромбоза (Colburn P., Вио-nassisi, V. 1978; Kay C.R., 1982; Horwitz K.B., Horwitz L.D., 1982; Lantta M. et al., 1983; Lin A.L. et al., 1986; Ingegno M.D. et al., 1988; Bergqvist A. et al., 1993; ВОЗ, 1995; Perrot-Applanat M. et al., 1995).

0x01 graphic

Неповрежденным зндотелий Гиперагрегация тромбоцитов Гиперкоагуляция.

в месте повреждения сосуда Формирование тромба

Рис. 2.13. Механизм образования тромба.

Эндотелий — это ткань с высокоактивным метаболизмом, который участвует в регулировании коагулянтной, агрегацион-ной, фибринолитической способности крови и влияет на рост гладкомышечной клетки. Клетки эндотелия продуцируют простациклин и эндотелий-продуцирующий релаксирующий фактор (ЭПРФ), которые расширяют, расслабляют сосуды и снижают агрегацию тромбоцитов, и тромбоксан А2 и эндотелии-1 (Э-1), которые обладают сосудосуживающим эффектом и повышают агрегационные свойства крови. Действие ЭПРФ и Э-1 разнится не только на уровне артерий и вен, но и на различных их участках (Oscher T.F. et al., 1993). На участках поврежденного атеросклеротическими бляшками эндотелия происходит местное скопление тромбоцитов, синтезируется и накапливается тромбоксан, что приводит к спазму артерий и снижению скорости кровотока (Willerson J.Т. et al., 1989). Кроме того, в поврежденных клетках эндотелия местная концентрация ЭПРФ и простациклина крайне низка, а учитывая, что ЭПРФ имеет период полувыведения несколько секунд и быстро инактивируется, то его влияние определяется только в непосредственной близости того участка, где он синтезируется.

В отличие от этого, Э-1 имеет период полувыведения приблизительно 1 мин, в результате чего это биологически активное вещество, выделившись в необходимом количестве из неповрежденного эндотелия, успевает вызвать эффект и на участке повреждения, что приводит к локальному диссонансу между факторами вазодилатации и вазоконстрикции и усугубляет спазм сосуда.

В исследованиях, посвященных действию стероидов на уровень ЭПРФ в крови, было выявлено антагонистическое влияние эстрогенов и гестагенов на его синтез в клетках. Так, у женщин в постменопаузе, которым был назначен трансдер-мально эстрадиол (50 мкг), уровень ЭПРФ увеличивался на 40%, а при дополнительном назначении 1 мг норэтистерона концентрация этого вещества уменьшалась и была только незначительно выше, чем перед лечением (Kuhl H., 1996). Назначение же только гестагенов не выявило изменений концентрации ЭПРФ в крови.

Что касается исследований, посвященных влиянию стероидов на концентрацию простациклина и тромбоксана, то изолированное введение дезогестрела и левоноргестрела не оказывало влияния на их уровни, в то время как введение КОК, содержащих те же гестагены, приводило к уменьшению синтеза простациклина и не оказывало влияния на уровень тромбоксана (Kuhl H., 1996).

В исследованиях in vitro на изолированных коронарных артериях кроликов различных полов было также показано, что гестагены оказывают релаксирующий эффект на неповрежденные сосуды, предварительно обработанные К+ или PGF2a. Доказано, что они ингибируют проникновение кальция в глад-комышечную клетку и предотвращают кальцийзависимое сужение артериального сосуда. Такой же эффект обнаружен и при воздействии эстрогенов на артерии. Воздействие же КОК на гладкомышечные клетки недостаточно ясно и требует дальнейшего изучения.

Соотношение коллагена и эластина в соединительной ткан ни артериальных сосудов считается гестагензависимым. Введение прогестерона повышает синтез эластина, а введение анд-рогенов — коллагена. Кроме того, в исследованиях, проведенных на крысах, выявлено уплотнение интимы сосудов при введение этинилэстрадиола и уменьшение ее плотности при введении хлормадинона ацетата (Kuhl H., 1996).

Введение стероидов может оказывать влияние и на реологические свойства артериальной крови. Различные эксперименты на животных, где использовали прямые измерения скорости тока крови, продемонстрировали антагонистическое влияние

эстрогена и прогестерона на этот параметр. В исследованиях на женщинах было отмечено усиление скорости кровообращения в маточных артериях в период овуляции и менструации, в то время как в лютеиновой фазе отмечалось его снижение.

Было обнаружено, что введение 50 или 100 мг эстрадиола трансдермально или 0,5 мг 2 раза в день per os женщинам, находящимся в периоде постменопаузы и не имеющим тех или иных сердечно-сосудистых заболеваний, приводит к увеличению скорости тока крови на 50%, а последующее дополнительное введение 10 мг медроксипрогестерона ацетата приводит к ее снижению до исходных значений (Kuhl H., 1996). Таким образом, введение эстрогенов в этом периоде является профилактикой сердечно-сосудистой патологии, гестагены же могут нивелировать этот эффект. Роль гестагенного компонента КОК также является определяющей в воздействии на кровяное давление, но только в случае одновременного приема с эстрогеном. Введение гестагена у женщин, уже имеющих ту или иную сердечно-сосудистую патологию, показало снижение скорости кровотока и повышение вероятности развития и прогрессирования кардиоваскулярной и цереброваскулярной патологий.

Были также проведены исследования по влиянию стероидов на состояние вен. Экспериментально и клинически было показано, что эстрогены, гестагены и андрогены способствуют релаксации вен, увеличению их эластичности и объема в течение лютеиновой фазы цикла и беременности, однако снижают скорость тока крови. Причем этот эффект дозозависим (Jick H. etal, 1995).

Использование КОК также может вызывать увеличение растяжимости и емкости вен и приводить к уменьшению скорости тока венозной крови. Этот эффект зависит от активности эстрогенного и гестагенного компонентов в препарате. Усиление венозного тока крови коррелировало с увеличением уровня ЭПРФ и Э-1, который ингибирует агрегацию тромбоцитов. Поэтому снижение скорости венозного тока крови при неблагоприятных обстоятельствах может способствовать тромбозу. Риск может быть выше в течение лечения препаратами, содержащими гестагены с высокой активностью.

Таким образом, воздействие КОК на сосуды может быть как эстрогензависимым, так и гестагензависимым. Эстрогены приводят к расширению артериальных и венозных сосудов, гестагены оказывают сосудосуживающий эффект на артерии, на вены же действуют только в присутствии эстрогенов, усиливая эластичность венозной стенки, чем могут повысить риск тромбофилических осложнений.

Эти эффекты основаны на эндотелийзависимых и эндоте-лийнезависимых механизмах. Однако до настоящего времени вопрос, каково влияние эстрогенов или гестагенов (в том числе и третьего поколения) на данный механизм регуляции гемостаза, остается недостаточно выясненным и требует дальнейшего изучения.

Таким образом, тщательный учет противопоказаний к применению КОК и учет факторов риска определяют приемле мость данного метода и сводят к минимуму риск возникновения возможных изменений со стороны свертывающей системьл крови. Риск развития тромбоэмболических осложнений как на фоне использования КОК, так и до их назначения появляется лишь тогда, когда отмечаются одновременно гиперкоагуляция, гиперлипидемия, гипергликемия и нарушение состояния сосу- диетой стенки. Такое сочетание может определяться у женщин группы повышенного риска с ожирением, СД, гипертензией, табакокурением, с отягощенной наследственностью по сердечно-сосудистой патологии, наличием злокачественных образований и ССЗ в настоящее время.

Согласно критериям ВОЗ 2004 г., женщинам, страдающим атеросклерозом, ИБС, перенесшим инфаркт или инсульт, гес-тагенсодержащие контрацептивы не показаны. Женщинам с артериальной гипертонией необходим мониторинг АД. При АД 160/100 и более использование КОК противопоказано. При АД от 140/90 использование низкодозированных контрацептивов возможно при условии хорошего контроля АД, отсутствии других факторов риска (курение, ожирение, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии и др.), возможности коррекции и стабилизации состояния гипотензивными препаратами и тщательного динамического наблюдения за пациенткой в процессе контрацепции. Кроме того, при измерении АД следует обращать внимание не только на абсолютные цифры систолического и диастолического давления, но и на их соотношение до и на фоне приема КОК. Сочетание двух и более факторов риска является абсолютным противопоказанием для назначения гормональной контрацепции.

Влияние гормональной контрацепции на липидный спектр крови

Влиянию КОК на липидный спектр крови посвящено огромное количество исследований.

Основные липиды крови - холестерин, триглицериды И фосфолипиды — не растворимы в воде и циркулируют в крови в виде комплексов с белками, образуя липопротеины.

Таблица 2.6

Состав липопротеинов

Состав липопротеинов	Хиломикроны	лпонп	лпнп	лпвп
Белок	2%	10%	20%	45%
Липиды	98%	90%	80%	55%
Триглицериды (ТГ)	85%	50%	10%	10%
Холестерин (ХС)	7%	20%	45%	20%
фосфолипиды	6%	20%	25%	25%

В различных липопротеинах содержание липидов различно. ЛПНП содержат главным образом холестерин, ЛПОНП — триглицериды (табл. 2.6).

Органом, ответственным за метаболизм и экскрецию липопротеинов, является печень. Метаболизм липопротеинов — это постоянный динамический обмен частицами между их фракциями. ЛПОНП являются основной транспортной формой триглицеридов (ТГ). Они образуются в печени в результате комплексирования свободного холестерина, триглицеридов, фосфолипидов с белками — апопротеинами. При распаде ЛПОНП в плазме крови образуются ЛПНП, содержащие в основном холестерин. Это самый богатый свободным ХС класс липопротеинов, являющийся его транспортной формой. Некоторые из ЛПНП возвращаются из плазмы в печень, другие циркулируют. Большая часть ТГ разрушается, и молекула уменьшается почти до чистого холестерина. ЛПНП соединяются с рецепторами клеток. Холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПНП) служит источником для синтеза стероидных гормонов. Его избыток перемещается обратно в печень под видом ЛПНП или их метаболитов благодаря альтернативному рецепторонезависимому механизму.

В результате эстерификации и обогащения фосфолипидами свободного ХС с участием фермента липопротеинлипазы в клетках печени и тонкого кишечника происходит образование ЛПВП. Если транспорт ХС в клетку по современным представлениям осуществляют липопротеины низкой и очень низкой плотности, то лишь один класс — ЛПВП — способны акцептировать ХС с клеточных мембран и транспортировать его в печень. Кроме того, ЛПВП могут, в известной степени, регулировать поступление ХС в клетки, конкурентно ингибируя связывание ЛПНП со специфическими рецепторами плазматических мембран, т.е. ЛПВП являются ключевым звеном, контролирующим

0x01 graphic

Рис. 2.14. Роль ЛПНП и ЛПВП в метаболизме ХС.

количество внутриклеточного холестерина (рис. 2.14). В условиях дислипопротеинемии богатый холестерином первичный субстрат, проникнув в артериальную стенку, приводит к развитию атеросклеротических поражений вследствие изменения структуры мембраны гладкомышечных клеток, которые в первую очередь вовлекаются в процессы отложения липидов, пролиферации и некроза.

К неблагоприятным изменениям в липидном спектре крови приводит увеличение ХС-ЛПНП, общего ХС и снижение ХС-ЛПВП. Применительно к КОК выраженность этих изменений зависит от дозы и андрогенной активности (селективности) гестагенов (Siri L., Kjos M.D., 1996).

Показано, что гиперлипидемия, а именно увеличение ХС-ЛПНП и ТГ-ЛПОНП и снижение ХС-ЛПВП, ведет к увеличению риска развития атеросклероза и атеросклеротических осложнений, что может наблюдаться при использовании различных типов КОК (Wynn V. et al., 1969; Bradley P., 1978).

Проспективное исследование (Lipson S.F., 1996) показало,! что именно гестагенный компонент О К играет важную роль в нарушениях липидного обмена.

Гестагенный компонент КОК подавляет синтез триглице-ридов в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника. Повышая

активность липопротеинлипазы, он ускоряет расщепление ЛПВП, снижая их содержание в плазме крови и способствуя повышению ЛПНП (Kuusi N. etal., 1985). Этот процесс дозоза-_Бисим.

Активность печеночной липопротеинлипазы на фоне приема КОК еще более угнетается при снижении концентрации инсулина у женщин групп повышенного риска, страдающих ожирением, СД II типа, декомпенсированым СД I типа и др. (Tikkanen M.J. et al., 1982).

Особое значение придается коэффициенту атерогенности (КА) - отношению ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП. Большие дозы гестагенного компонента могут привести к его повышению, что является прогностически неблагоприятным признаком и предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистой патологии (Куземин А.А., 1998).

Имеются также доказательства, что риск развития ССЗ на фоне КОК кореллирует с эстроген-гестагенным коэффициентом (Kay C.R., 1985). Более того, отмечена позитивная корреляция между уровнем глобулина, связывающего половые стероиды, и ХС-ЛПВП (Larsson-Cohc U. et al., 1982), которая, вероятно, свидетельствует о том, что антиэстрогенные и андро-генные эффекты гестагенов имеют большое значение в снижении ХС-ЛПВП при использовании ОК. Так, в исследованиях, изучавших влияние на липидный спектр крови трехфазных ОК, клинически значимых изменений обнаружено не было. Однако имелись сообщения о том, что они увеличивают уровень триглицеридов в крови в большей степени, чем монофазные ОК у здоровых женщин. Это объяснялось увеличением эс-троген-прогестагенного коэффициента в трехфазных КОК (Larsson-Cohc U. et al., 1982). Кроме того, в исследованиях, проведенных Skouby в 1982 г., обнаружено, что использование трехфазных КОК оказывало благоприятное влияние на липидный спектр крови путем повышения уровня ХС-ЛПВП.

В работах, посвященных препаратам третьего поколения, отмечалось, что они не влияют на содержание общего холестерина крови, но повышают концентрацию триглицеридов и Уровень ЛПВП. Указывалось также, что после 6-месячного их приема уровень общего ХС снижался у 95% пациенток, в то время как в аналогичные сроки при приеме КОК второго поколения (норгестрел, левоноргестрел) этот показатель был ниже исходных величин лишь в 25% случаев, а в 75% — отмечалось его превышение. Подобные изменения отмечались и в Уровнях триглицеридов (Lippman J. et al., 1992).

В таблице 2.6 представлены данные о влиянии ряда современных низкодозированных КОК.

Таблица 2.6

Влияние препаратов третьего поколения на уровни липопротеинов после 12 мес. применения КОК (Teichman A., 1994)

Состав КОК	Общий ХС	ЛПВП	лпнп	ЛПНП/ЛПВП (КА)
Норгестиматсодержащие КОК - монофазные	-	увел.	-	увел.
Норгестиматсодержащие КОК - трехфазные	увел.	увел.	увел.	сниж.
Дезогестрелсодержащие КОК - 20	увел.	увел.	увел.	-
Дезогестрелсодержащие КОК - 30	увел.	увел.	-	-
Гестоденсодержащие КОК - монофазные	-	-	-	-
Гестоденсодержащие КОК - трехфазные	-	увел.	-	-

(—) — уровень не изменяется.

Таким образом, доказано, что эстрогены обладают защитным действием в отношении атеросклеротических изменений сосудов. При введении эстрогенов существенно увеличивается уровень ЛПВП, что также является защитным фактором против ССЗ. Положительное действие эстрогенов на метаболизм липидов может нейтрализовать неблагоприятное действие гес-тагенов, особенно обладающих высокой степенью андроген-ности. Поэтому современные низкодозированные препараты последнего поколения, в которых хорошо сбалансирован состав компонентов, не влияют на развитие сердечно-сосудистой патологии у здоровых женщин.

Влияние гормональных контрацептивов на углеводный обмен

Данные о механизмах метаболического действия (Ж на углеводный обмен противоречивы.

Некоторые авторы считают, что ОК снижают толерантность I к углеводам и приводят к гипергликемии. Вследствие этого рекомендуется проводить натощак исследования уровня глюко- I зы в крови и при его повышении — соответствующую коррекцию (Diamond P., 1991). Другие исследователи полагают, что КОК не обладают таким эффектом (Harvengt С, 1992).

Вопрос об эстрогенной или гестагенной зависимости угле- I водного обмена обсуждался с самого начала использования ОК. Первоначально считалось, что гестагены не оказывают влияния на изменение толерантности к глюкозе, в то время как эстрогены оказывают двойной эффект: сначала происходит снижение толерантности к глюкозе и, как результат, диагностируется гипергликемия, затем следует повышение толерантности с после-

дующей нормализацией углеводного обмена. Кроме того, эстрогены и КОК могут вызывать снижение периферической активности инсулина, т.е. инсулинорезистентность, влекущую за собой компенсаторную гиперинсулинемию.

При большой прибавке массы тела до или на фоне приема КОК также наблюдается резкое усиление периферической ин-сулинорезистентности, поскольку именно жировая ткань снижает периферическую активность инсулина. А у женщин групп повышенного риска (к ним относятся женщины с диагностированным метаболическим синдромом, диабетом и др.), ввиду недостаточности адаптационных механизмов функции поджелудочной железы, толерантность к углеводам еще более снижается. Имеются также сведения о том, что эстрогены могут действовать прямо или косвенно в качестве периферического антагониста инсулина.

Ряд авторов считает, что гипергликемия при использовании КОК реализуется через переднюю долю гипофиза посредством гиперсекреции соматотропного гормона (СТГ). Другие ученые не разделяют этого мнения, хотя и отмечают слабое повышение СТГ на фоне приема ОК, при этом увеличение концентрации инсулина в крови на этом фоне не зависит от роста уровня СТГ. Возможен и третий вариант: действие эстрогенов в качестве косвенного антагониста инсулина — увеличение в крови белка, связывающего инсулин (Махарадзе Т.Г., 1985; Бердык-лычеваАА., 1995).

Некоторые исследователи полагают, что эстрогены повышают в крови количество белка, связывающего кортикостеро-иды, усиливают активность энзимов печени, отвечающих за распад гликогена, и ингибируют ферменты, благодаря которым происходит утилизация глюкозы тканями (Начинки-наЮ.О., 1994).

Имеется большое количество доказательств того, что КОК первого поколения, содержащие 50 мкг эстрогенного компонента и большое количество гестагенного, тоже снижают толерантность тканей к глюкозе и повышают уровень инсулина в плазме (Wine et al., 1989). В последующих исследованиях было продемонстрировано, что именно гестагенный компонент отвечает за это снижение. В результате снижения дозы и активности гестагенов отмечалось уменьшение выраженности нарушений толерантности тканей к углеводам. Каждое увеличение количества норэтистерона, норэтистерона ацетата или диэти-нодиола диацетата на 1 мг при проведении перорального двухчасового теста на толерантность тканей к глюкозе (ТТГ) сопровождалось увеличением уровня глюкозы в крови на 5-10 мг/%. Увеличение дозы норгестрела и левоноргестрела

на 1 мг сопровождалось увеличением уровня глюкозы на 18—35 мг/%. Авторами был сделан вывод, что гестагены оказывают антиинсулиновый эффект на мышечные и жировые клетки, увеличивая периферическую инсулинорезистентность. Кроме того, они увеличивают количество находящегося в печени гликогена, т.е оказывают подобный инсулину эффект. Эстрогены, в свою очередь, оказывают противоположный прогестерону эффект, увеличивая чувствительность мышечной и жировой ткани к инсулину. То, что левоноргестрел вызывает более значимые изменения со стороны углеводного обмена при проведении ТТГ, чем норэтистерон, подтверждается далеко не всеми исследователями.

При изучении влияния на метаболизм углеводов низкодо-зированных ОК, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела, у женщин через 2 и 6 мес. их использования статистически значимых изменений выявлено не было. У женщин с нормальной массой тела в течение 6 мес. использования ОК уровень иммунореактивного инсулина в ходе проведения ТТГ значительно увеличился, но изменений толе-' рантности к глюкозе выявлено не было (Radberg Т. et al., 1982; GibbD. etal., 1994).

Результаты некоторых исследований показывают, что нарушения толерантности к глюкозе, отмечающиеся во время приема микродоз гестагенов, менее выражены и отмечаются лишь в течение первых 3—6 месяцев приема препарата. В последующие же 6—10 месяцев эти изменения сглаживаются. Авторы связывают это с развитием резистентности к инсулину и снижением скорости утилизации глюкозы периферическими тканями на фоне приема чисто прогестиновых таблеток (Spe-roff L., Glass R.H., N.G. Kase., 1994).

Di Paola (1970) считает, что организм, очевидно, обладает пока еще не известными механизмами адаптации к данным препаратам. Поэтому первую фазу после начала приема ОК, во время которой у определенных лиц наблюдаются заметные сдвиги толерантности к глюкозе, автор назвал адаптационной, а вторую, когда толерантность к углеводам возвращается к норме, — постадаптационной. Этим же объясняется отсутствие изменений толерантности к глюкозе у женщин, длительно (да 25 мес.) принимающих КОК и мини-пили. При использовании КОК влияние на углеводный обмен зависит от отношения концентрации эстро генного и гестагенного компонентов в препарате. Использование прогестагенов третьего поколения или низких доз прогестагенов второго поколения оказывает минимальный эффект на уровень глюкозы, иммунореактивного инсулина и глюкогона в крови у здоровых женщин (Sir! L., 1996).

Таким образом, как эстрогены, так и гестагены, входящие в состав КОК, в некоторых ситуациях могут вызывать снижение толерантности к глюкозе и влиять на уровень инсулина в крови. Транзиторная гипергликемия на фоне использования КОК встречается очень редко, приблизительно у 3% женщин. Эти изменения обратимы и быстро возвращаются к нормативным значениям после отмены препаратов.

Особое внимание необходимо уделять женщинам группы риска по возникновению гипергликемии на фоне использования гормональной контрацепции. К этой группе относятся пациентки с нарушением толерантности к глюкозе, ожирением, сахарным диабетом, имеющие в анамнезе роды крупным плодом и гестационный диабет. Это определяет целесообразность определения уровня гликемии до и в процессе гормональной контрацепции у пациенток группы риска. У женщин, не страдающих сахарным диабетом, длительный прием КОК не приводит к его возникновению.

Гепатобилиарная система и КОК

Гепатобилиарная система (ГБС) принимает активное участие в метаболизме КОК.

Выделяют 2 фазы метаболизма лекарственных препаратов в печени. Первая — это связанные с цитохромом Р450 окислительно-восстановительные реакции, которые модифицируют лекарственные средства, вторая — конъюгация лекарственных препаратов водорастворимыми веществами, такими как глю-куроновая кислота, сульфаты и глутатион. Лекарственные препараты могут метаболизироваться последовательно в первой и второй фазах или только во второй фазе. При патологии печени реакции первой фазы почти целиком вытесняются реакциями второй фазы.

Подавляющее большинство лекарственных средств, в том числе и КОК, характеризуется высоким печеночным клиренсом, т.е. при пероральном применении подвергается активному метаболизму в печени и лишь затем поступает в систему кровообращения для реализации биологической активности (Бороян Р.Г., 1999). После приема внутрь все компоненты КОК быстро и почти полностью всасываются в ЖКТ. 40% этинилэс-традиола при первичном прохождении через печень подвергается быстрому метаболизму и конъюгации. Этинилэстрадиол в виде сульфатов и глюкуронидов вновь поступает в просвет кишечника, где под воздействием микрофлоры кишечника происходит отщепление глюкуроновых и сульфатных групп, высвобождение свободного этинилэстрадиола и повторное его всасывание (энергогепатическая циркуляция). После связыва-

ния со специфическими глобулинами, связывающими половые гормоны, он поступает к органам и тканям.

Согласно данным литературы, длительное бесконтрольное применение КОК без учета противопоказаний может вызывать изменения функции печени (ухудшение исходно нормальных печеночных биохимических показателей и проб) и способствовать формированию функциональных и структурных изменений ГБС (Караченцев А.Н., 2004).

Женщинам, имеющим в анамнезе заболевания ГБС, перед началом использования КОК необходимо провести исследования биохимических показателей крови для определения противопоказаний.

Известно, что гепатоцеллюлярная недостаточность снижает скорость метаболизма липидорастворимых лекарственных средств (в том числе стероидов, содержащихся в составе КОК) и нарушает их связывание, а патология желчеотделения уменьшает их всасывание и выведение с желчью. При приеме КОК крайне редко может повыситься содержание связанного билирубина и появиться холестатическая желтуха, являющаяся показанием для прекращения приема КОК. У небольшого числа' женщин может наблюдаться повышение уровня щелочной фосфатазы и трансаминазы.

При наличии камней в желчном пузыре в анамнезе или в настоящее время использование КОК является относительным противопоказанием (категория 3, ВОЗ 2004), при этом КОК могут быть назначены женщинам после холецистэкто-мии (категория 2, ВОЗ 2004). Тяжелый цирроз печени и острый гепатит являются абсолютным противопоказанием к применению КОК (категория 4, ВОЗ 2004).

В литературе имеются единичные сообщения о связи развития опухолевой патологии печени (аденома, нодулярная гиперплазия) с длительным бесконтрольным применением КОК (Буеверов А.О., 2001; Никитин И.Г., Сторожаков Г.П., 2002; Шерлок Ш., Дули Д., 2002). Это свидетельствует о необходимости динамического контроля за состоянием печени в период длительного использования гормональной терапии без врачебного наблюдения.

Эстрогенный компонент КОК может индуцировать развитие холелитиаза путем снижения синтеза желчных кислот и повышения коэффициента насыщенности желчи со снижением растворимости желчных кислот. Эстрогены и производные 19-нортестостерона оказывают более выраженное влияние на гепатоцеллюлярную систему по сравнению с натуральным прогестероном и его производными. Следует отметить, что гес-тагены последнего поколения (дезогестрел, гестоден, норгес-

химат, диеногест) практически лишены гепатоцеллюлярной активности и соответственно гепатотоксичности (Арзамасцев А.П., Садчикова Н.О., 2001; Межевитинова Е.А., 2001).

Биохимические показатели крови позволяют распознать характер повреждения гепатоцеллюлярной системы при ис-пользованиии эстроген-гестагенных препаратов. Так, синдром холестаза проявляется повышением в сыворотке уровня щелочной фосфатазы, общего билирубина, общего холестерина, синдром нарушения целостности гепатоцитов — повышением активности АЛТ, ACT, ЛДГ, уровня общего билирубина, ГГТ (Спасова А.А., 1995). Значительный рост содержания общего билирубина при снижении уровня общего холестерина, альбумина, протромбина и других синтезируемых в печени факторов коагуляции является признаком развития гепатоцеллюлярной недостаточности.

Важными клиническими проявлениями холестатического ге-патоза и гепатотоксичности являются: диспептические явления, дискомфорт (боль) в правом подреберье, нарушения липидного обмена, упорные дерматиты и дерматозы, кожный зуд, желтуха, коагулопатии, нервно-психический синдром, лихорадка.

В системе печеночного микросомального метаболизма женских половых гормонов и их аналогов центральную роль играют изоферменты цитохрома Р-450 (CYP-450) (Micha-lets E.L., 1998). Ингибирование активности изоферментов CYP-450 может существенным образом нарушить печеночный метаболизм эстрогенов и гестагенов, приводя к резкому возрастанию их концентрации в крови и усилению неблагоприятных эффектов, направленных на органы-мишени. При этом также повышается риск гепатотоксичности и холестаза. Различные гестагены неодинаково изменяют активность системы CYP-450. Так, диеногест не вызывает ингибирования указанной системы, в то время как гестоден индуцирует прямую инактивацию изофермента CYP-450 (Michalets E.L., 1998).

Профилактика неблагоприятных эффектов при использовании КОК должна основываться на выявлении у пациенток индивидуальных противопоказаний к контрацептивам, прогнозировании вероятных нежелательных эффектов, лаборатор-но-инструментальном обследовании пациенток в случаях сомнений.

Влияние гормональных контрацептивов на молочные железы

Известно, что нет практически ни одного органа в женском организме, который бы не подвергался действию половых стероидов. Это относится и к молочным железам.

0x01 graphic

Рис. 2.15. Примерная схема маммогенеза (по Л.М. Бурдиной, 1993).

Молочная железа начинает интенсивно развиваться в возрасте 12—16 лет, когда усиливается функциональная активность коры надпочечников и половых желез. В репродуктивном периоде все процессы, связанные с ростом и развитием молочных желез (маммогенез), являются гормонально обусловленными (Ли Л. А., МартынюкВ.А., 1998). Основными гор-1 монами, оказывающими действие на молочную железу, являются стероидные гормоны яичников (эстрогены и прогестерон). В маммогенезе участвуют также гормоны гипофиза, щи-] товидной железы, надпочечников и другие биологически активные соединения (рис. 2.15). Функционирование молочных

желез тесно связано с менструальной функцией и во многом обусловлено ее особенностями (Бурдина Л.М., 1998).

Большое влияние на рост молочной железы в пубертатном периоде оказывают эстрогены. Первый ответ на повышение уровня эстрогенов - это увеличение размеров молочной железы и пигментация ареолы соска. Развитие эстрогеновых рецепторов невозможно без участия пролактина. Известно, что для полной дифференцировки молочной железы требуется синергизм в действии инсулина, кортизола, тироксина, пролактина и гормона роста.

По мере становления менструальной функции под влиянием циклически выделяемых гормонов (эстрогенов, прогестерона) изменяется морфологическая структура молочной железы. В лютеиновую фазу, главным образом под влиянием прогестерона, происходит разрастание протоков и эпителия, в клетках накапливается секрет (Бурдина Л.М., 1985). Безусловно, большое значение имеет состояние рецепторного аппарата молочной железы, что особенно интенсивно изучается последние годы (Bat-rat J. et al., 1996).

В развитии молочных желез большую роль играет пролактин. Совместно с эстрогенами и прогестероном пролактин контролирует не только формирование, но и функциональную активность молочных желез, стимулируя лактацию. В опытах in vitro было показано, что пролактин способствует активному росту эпителиальных клеток, особенно в синергизме с прогестероном. Во время беременности эти гормоны потенцируют пролиферативную активность и дифференцировку тканей. Пролактин стимулирует синтез протеинов, липидов и углеводов молока. На фоне физиологического снижения уровня эстрогенов и прогестерона после родов резко усиливается лакто-генный эффект пролактина. Вне беременности функциональная гиперпролактинемия обуславливает возникновение галак-тореи и ановуляции. Патологическое повышение уровня пролактина может явиться причиной напряжения, болезненности, увеличения объема молочных желез.

Важное влияние на секрецию пролактина оказывают эстрогены. Они активно связываются на мембранах нейронов арку-атного ядра гипоталамуса и ингибируют активность тирозин-гидроксилазы, что приводит к уменьшению продукции эндогенного дофамина. Снижение дофаминергического тонуса способствует увеличению секреции пролактина. Кроме того, эстрогены можно считать непосредственными стимуляторами секреции пролактина, так как они активизируют экспрессию гена, отвечающего за синтез пролактина. Эстрогены сенсибилизируют лактотрофы к стимулирующим влияниям других

_к^,«^1ип-рилизинг-факторов, например к гонадотропин-ри-лизинг-гормону Пролактинстимулирующими свойствами обладают не только натуральные эстрогены, но и их синтетические аналоги (Иловайская И.А., Марова Е.И., 2000).

В настоящее время определено большое количество факторов, способствующих возникновению и развитию патологии молочных желез. К ним относятся:

наследственный фактор (наличие доброкачественных и злокачественных новообразований у родственниц по материнской линии);
нейроэндокринные нарушения (нарушение нейрогумо-ральной составляющей репродуктивного цикла ведет к активации пролиферативных процессов в гормональнозави-симых органах, в том числе в тканях молочных желез);
возраст старше 40 лет;
искусственное прерывание беременности." на самых ранних сроках беременности гормональное влияние вызывает выраженную перестройку железы, гиперплазию железистого компонента; искусственное прерывание беременности прерывает пролиферативные процессы в молочных железах, в связи с чем гиперплазированная ткань подвергается обратному развитию. Эти регрессивные изменения происходят неравномерно, развитие желез может приобрести патологический характер и явиться пусковым механизмом для формирования диффузных и узловых мастопатии;
ожирение: известно, что при сочетании ожирения с диабетом и артериальной гипертензией риск рака молочных желез повышается втрое;
длительный психический стресс, который, как известно, приводит к изменению секреторной функции эндокринных желез;
поздняя первая беременность;
отсутствие, короткий или продолжительный период грудного вскармливания;
возраст женщины к моменту первых родов (женщины, родившие двоих детей до 25 лет, имеют втрое меньший риск развития заболеваний молочных желез по сравнению с имевшими только одного ребенка);
раннее менархе и поздняя менопауза.

Следует отметить, что решающая роль в развитии заболеваний молочных желез в настоящее время отводится прогесте-рондефицитным состояниям, при которых избыток эстрогенов вызывает пролиферацию тканей молочной железы и нарушение функции рецепторного аппарата.

Наиболее интересные дискуссии в течение последних десятилетий ведутся вокруг вопроса о связи между риском возникновения рака молочной железы (РМЖ) и приемом перораль-ных контрацептивов. Эта проблема является безусловно важной ввиду того, что РМЖ является наиболее часто встречающимся злокачественным заболеванием среди женщин и составляет основную причину смертности.

Изучение взаимосвязи между раком молочной железы и пе-роральными контрацептивами крайне затруднено.

Длительное время считалось, что наследственные формы РМЖ встречаются в 5% всех случаев и женщины, в семейном анамнезе которых имелась указанная патология, не могли принимать ОК. Накопленные на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что женщины с семейным анамнезом РМЖ, использующие ОК, не имеют достоверного увеличения случаев этого заболевания по сравнению с теми, кто не использовал этот метод контрацепции. Это дало основание не ограничивать использование ОК у женщин с семейным анамнезом РМЖ. При этом препаратами первого выбора считаются низкодози-рованные О К, обладающие малой андрогенной активностью (ВОЗ, категория 2).

К сожалению, в отличие от защитного эффекта от рака эндометрия и яичников, ОК не оказывают столь выраженного эффекта против РМЖ. Однако последние исследования показали, что общая частота РМЖ у женщин в возрасте 60 лет, использовавших и не использовавших ранее КОК, абсолютно одинакова.

Проведенное в 1991 г. многоцентровое исследование обнаружило, что относительный риск развития РМЖ уменьшается с возрастом: с 1,4 в 25-летнем возрасте до 1,0 и 0,9 в возрасте 35-44 и 45—54 лет. Также было показано, что длительность использования ОК не влияет на увеличение этого риска. Женщины в возрасте 45—54 лет имели четырехкратное снижение риска развития РМЖ в зависимости от времени, прошедшего с начала использования этого метода: с 1,9 через 8—9 лет после начала использования ОК до 0,5 — после 25 лет приема. Такие же результаты были получены в возрастной группе 35—44 лет, где относительный риск развития РМЖ снижался соответственно с 1,5 до 0,4 (SchJesselman J.J., 1997).

Длительное время дискуссионным являлся вопрос о возможном влиянии использования ОК женщинами до первой беременности на развитие в последующем РМЖ. В более ранних исследованиях отмечалось, что прием ОК молодыми нерожавшими женщинами до 25 лет приводит к увеличению риска РМЖдо 1,4. Исследования последних лет не подтвердили этих Данных.

Если проанализировать результаты всех исследований в отношении возможной зависимости риска развития РМЖ от возраста и продолжительности использования ОК, то окажется, что никакой зависимости не существует.

Защитный эффект КОК, связанный с подавлением овуля! пии, очень важен в возрастной группе старше 35 лет. Известно, что рак органов-мишеней чаще встречается в позднем репродуктивном возрасте, и их пик приходится на возрастную группу старше 50 лет. Учитывая, что защитный эффект КОК длит-1 ся в течение 10 лет после окончания их использования, применение этих препаратов до наступления менопаузы может cnoJ собствовать снижению риска развития рака эндометрия и яичч ников.

Результаты проведенных клинических исследований, в которых участвовали женщины, принимавшие Депо-Прове-ру 150, также подтвердили отсутствие риска развития РМЖ у этой группы женщин.

Таким образом, результаты проведенных многочисленных исследований свидетельствуют о том, что использование КОК не увеличивает риска развития РМЖ и других органов репродуктивной системы вне зависимости от времени начала и длительности использования метода.

На основании имеющихся в настоящее время данных, касающихся применения ОК и риска развития РМЖ, ВОЗ не рекомендовала вносить изменения в принятую ныне практику на-1 значения ОК.

Женщины, имеющие в анамнезе РМЖ, но без признаков заболевания в настоящее время, не должны использовать КОК или чисто прогестиновые контрацептивы, за исключением тех| случаев, когда более подходящие методы недоступны или неприемлемы (ВОЗ, категория 3). Женщины, страдающие РМЖ, не должны использовать КОК или чисто прогестиновые контрацептивы (ВОЗ, категория 4).

Среди женщин и врачей бытует мнение, что женщинам с доброкачественными заболеваниями молочных желез не рекомендуется гормональная контрацепция, так как эта группа является угрожаемой по развитию РМЖ.

Результаты ряда исследований выявили, что прием КОК хотя бы в течение одного года уменьшает риск развития доброкачественных заболеваний молочных желез на 50-75%, причем защитные свойства увеличиваются по мере увеличения длительности приема. Это может быть связано как с прямым анти-пролиферативным действием на гиперпластические процессы в молочных железах, так и с восстановлением нарушений в репродуктивной системе.

Считается, что правильно подобранная низкодозированная гормональная контрацепция обладает профилактическим действием в отношении диффузных доброкачественных заболеваний молочных желез. Механизм действия комбинированных оральных контрацептивов включает в себя подавление гона-дотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гормонов, что приводит к торможению овуляции. Доказано и непосредственно тормозящее действие КОК на функцию яичников: секреция эстрогенов снижается почти в 2 раза. Симптомы мастопатии нередко уменьшаются или даже полностью исчезают уже в течение первых 2 месяцев приема КОК, при этом наблюдается прогрессивное снижение частоты (на 40%) фиброзно-кистоз-ной мастопатии. В США, например, применение гормональных контрацептивов ежегодно предупреждает госпитализацию по поводу мастопатии 20 000 женщин. Считается установленным, что, снижая частоту доброкачественных заболеваний молочных желез, гормональные контрацептивы опосредованно уменьшают риск развития рака молочной железы в 2 раза (Савельева И.С., 1999).

При выборе контрацептивного средства важное значение имеют свойства и дозы его составных компонентов. Предпочтительны низкодозированные и микродозированные КОК, такие как Марвелон, Мерсилон, Логест, Фемоден, Силест, Регу-лон, Новинет, Линдинет.

Основными задачами гинекологов в профилактике заболеваний молочных желез, безусловно, являются:

профилактика аборта и, особенно, повторных абортов;
своевременное лечение гинекологических заболеваний;
рациональная контрацепция;
раннее выявление патологии молочных желез;
правильное ведение беременности, родов и послеродового периода.

В ведении пациенток большую роль играет динамическое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе контрацепции.

Гормональная контрацепция и шейка матки

Как известно, шейка матки состоит из соединительной ткани и сосудов; влагалищная часть ее (экзоцервикс) покрыта многослойным плоским эпителием (МПЭ) — высокодиффе-ренцированной тканью, состоящей из четырех слоев. Церви-кальный канал — эндоцервикс — выстлан однорядным цилиндрическим эпителием. Между цилиндрическим эпителием слизистой оболочки цервикального канала и многослойным

плоским эпителием имеется переходная зона, которая называется зоной трансформации. Под цилиндрическим эпителием! располагаются резервные клетки, которые обладают бипотент-ными свойствами, т.е. могут дифференцироваться как в МПЭ, так и в цилиндрический эпителий. Вероятно, этим можно объяснить гистоструктуру опухолей шейки матки (плоскоклеточный, железисто-плоскоклеточный рак, аденокарпинома, недифференцированный рак и др.) и их гистогенез (Петров СВ., Райхман Н.Г., 2000). По-видимому, соседство дву)| биологически различных видов эпителия создает предпосылку для всех процессов, происходящих в экзоцервиксе на протяжении всей жизни.

Эпителиальные клетки МПЭ содержат рецепторы к эстрогенам и прогестерону. Концентрация рецепторов прогрессивно уменьшается от тела к шейке матки (Железное Б.И., 1993; Хмельницкий O.K., 2000). Количество эстрогеновых рецепторов в первой фазе менструального цикла значительно больше, чем во второй. С помощью иммуногистохимических исследований выявлены рецепторы к эстрогенам в ядрах клеток ба-зального и парабазального слоев МПЭ шейки матки.

Гормональные рецепторы — это белки, регулирующие транскрипцию генов. Известно, что гормональная стимуляция усиливает транскрипцию определенного числа генов. Причем ответ одних генов в разных тканях и разных генов в одной ткани может быть различным, что создает необходимую специфичность реакции на гормональное воздействие (Берш-тейнЛ.М.,2000).

Особенностью гормональных рецепторов является то, что для каждого типа стероидов имеется свой рецептор, и в одной и той же клетке могут одновременно находиться рецепторы для разных типов стероидов (Jungblut P.W., 2000). Необходимым элементом передачи сигнала стероидных гормонов внутрь клетки является связывание стероида со своим рецептором, ц котором происходят конформационные изменения (активация или трансформация) и образование комплекса, обладающего повышенным сродством к ДНК. В настоящее время из-| вестно, что стероидные рецепторы локализуются преимущественно в клеточном ядре и обладают возможностью в определенных ситуациях проникать в цитоплазму и возвращаться обратно. Исследования показали, что стероидные рецепторы являются членами большого суперсемейства ядерных рецепторов (MangelsdorfDJ., 1995).

Представляют интерес немногочисленные иммуногистохи-мические исследования локализации и количества рецепторов в нормальном и патологически измененном экзоцервиксе. Ре-

зультаты исследования J.L.Gonzalez Sanchez и соавт. (2001) свидетельствуют о том, что количество эстрогеновых рецепторов у здоровых женщин выше, чем у пациенток с дисплазией. Кроме того, в той же работе выявлено достоверное снижение концентрации рецепторов к эстрогенам в тканях, содержащих _вйрус папилломы человека.

Результаты иммуногистохимического исследования рецепторов к эстрогенам и прогестерону при тяжелей дисплазии и микроинвазивной карциноме (Fonseca-Moutinho J.EM. et al., 2002) свидетельствуют об отсутствии эстрогеновых рецепторов при тяжелой дисплазии в 80% случаев и во всех случаях — при микроинвазивной карциноме.

Подобные результаты получены И.И.Фроловой и соавт. (2002): иммуногистохимическое исследование распределения рецепторов к эстрогенам в экзоцервиксе показало, что по мере нарастания диспластического процесса количество эстрогеновых рецепторов прогрессивно уменьшается.

Таким образом, большинство исследователей приходит к выводу о том, что нарастание диспластических процессов связано с постепенной утратой чувствительности клеток к гормонам в результате исчезновения их рецепторов на клеточной мембране.

Нарушения чувствительности тканей к гормональным рецепторам могут быть разделены на изменения количественного и качественного характера, а также на их сочетания. Известно, что при длительной эстрогенной стимуляции клеток рецепторы меняются количественно, становясь менее чувствительными к эстрогенам (Jeng M.-H. et al., 1998). Исследования показали, что при активации рецепторов данной ткани к гормонам последние могут играть роль факторов роста опухоли (Israels L., Israels E., 1999).

Следует отметить, что гормонозависим не только МПЭ шейки матки, но также и строма (Хмельницкий O.K., 2000). Специфичность воздействия гормонов-регуляторов на зависимую ткань проявляется в генетически закрепленных универсальных реакциях адаптивного типа. Эти реакции проявляются и в развитии морфогенетических процессов — гиперплазии, гипертрофии, гипотрофии, атрофии и апоптозе гормонозависимых клеточных структур. Развивающиеся под влиянием неадекватной гормональной стимуляции в зависимых тканях процессы могут Приводить к появлению в тканях новых биологических свойств и нередко являются причиной патологического процесса.

Существуют большие разногласия относительно влияния гормональной контрацепции на шейку матки. По мнению экспертов ВОЗ (2002), женщин, принимающих КОК, можно

условно отнести в группу риска по развитию рака шейки матки (РШМ), так как они раньше начинают половую жизнь, чаще! меняют сексуальных партнеров. Показано незначительное! увеличение частоты выявления дисплазии у женщин, пользующихся КОК, по сравнению с общей популяцией. Показано, что у женщин, которые используют КОК, чаще выявлялись эк-1 топии, чем у тех, которые не пользовались ими (Walsh T.L. et al. J 1994).

В нескольких проспективных исследованиях было показа-1 но, что в процессе применения гормональной терапии у больных увеличивается количество клеток с паракератозом при цитологическом исследовании мазков с шейки матки. Однако многие авторы не подтверждают этих данных и не выявили негативного влияния КОК на шейку матки (Veein G.I. et al.; Kirkman R. et al.; Geissler U., 1993), другие - отмечают их про-тективный эффект. Так, Н.М.Назарова с соавт. (1993) наблюдали молодых женщин с эктопией, использующих трех- и монофазные гормональные оральные контрацептивы. Было выявлено, что оба вида препаратов не вызывают негативного влияния на состояние эпителия, при этом трехфазные препараты способствовали формированию плоскоклеточной метаплазии в участках эктопии. Идентичные результаты получены А.Ф.Ку-пертом (2000) при исследовании влияния трехфазного гормонального контрацептива Три-регол у женщин с неосложнен-ной эктопией шейки матки: препарат обеспечивал не только контрацептивный, но и лечебный эффект.

Другое исследование, в задачу которого входило изучение морфофункциональных и ультраструктурных особенностей слизистой оболочки канала шейки матки у женщин репродуктивного возраста в процессе применения КОК, а также определения частоты возникновения у них гиперплазии эндоцервик-са, показало, что прием трехфазных контрацептивов сопровождался возрастанием частоты плоскоклеточной метаплазии и резервноклеточной гиперплазии, отмечено также появление различных видов гиперплазии эндоцервикса, однако частота] их невелика- 14% (Шахламова М.Н., 1988).

Как считают многие исследователи, взаимосвязь между цервикальной неоплазией и КОК может зависеть от сексуального поведения (Swan В., Brown J., 1989). 51 исследование, проведенное A.Deglado-Rodriguez и соавт. (1988), свидетель-1 ствует об относительном риске, равном 1,5 (1,3—1,8), для цервикальной дисплазии и карциномы in situ и относительном риске в 1,2 (1,1 -1,4) — для инвазивного рака шейки матки.

Исследование оксфордской Ассоциации по планированию семьи обнаружило, что частота возникновения цервикальной

неоплазии возрастает с 0,9 на 1000 женщин, использовавших таблетки 2 года или менее, до 2,2 на 1000 женщин после 8 лет их приема (VesseyM. etal., 1993). F.Parazzini и соавт. (1990) установили, что относительный риск во время оральной контрацепции выше у женщин, имеющих много сексуальных партнеров, другие исследования выявили большую роль генитальных инфекций (Brinton С. et al., 1991).

В настоящее время с развитием молекулярно-биологичес-1сих технологий доказана роль инфекционных агентов в развитии предраковых состояний и рака шейки матки. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что основной причиной развития патологических состояний шейки матки является вирус папилломы человека (ВПЧ) 16-го и 18-го типов (Munoz В. et al., 1989). ДНК папилломавируса присутствует в 93-100% образцов цервикального рака и предраковых заболеваний. Исследования продемонстрировали тот факт, что гены папилломавируса Е6 и Е7 способны интегрироваться в геном хозяина и что трансформирующие протеины делают их способными к пролиферативным процессам и развитию опухолей.

На сегодняшний день идентифицировано более 100 типов ВПЧ. Только 23 из них являются причиной патологических процессов на шейке матки, и лишь половина из них строго ассоциируется с предраковыми состояниями и инвазивным раком шейки матки. Вирусы папилломы классифицируются на низкоонкогенные, такие как ВПЧ 6 и 11, и высокоонкоген-ные — 16, 18, 31 и 45-й типы, которые определяются в большинстве образцов инвазивного рака шейки матки.

К кофакторам, которые способствуют развитию папилло-мавирусной инфекции (ПВИ), относятся раннее начало половой жизни, беспорядочные половые связи, курение, использование гормональных контрацептивов, иммунодефицитные состояния, различные вирусные и бактериально-протозойные ИППП (вирус простого герпеса, хламидиоз, гонорея, трихомо-ниаз, кандидоз, сифилис и др.).

Поскольку вопрос о возможной взаимосвязи гормональных контрацептивов и ВПЧ продолжает оставаться противоречивым, в настоящее время во многих странах проводятся исследования, направленные на изучение данной проблемы. В последние годы накоплен значительный экспериментальный материал по изучению взаимодействия гормонов и папилломави-Русов человека. Исследование L.Knebel-Doeberitz (1997) показало, что стероидные гормоны влияют на течение папиллома-вирусной инфекции. Считается, что гормоны могут усиливать экспрессию вирусных онкопротеинов Е6 и Е7, которые обеспечивают онкогенную активность папилломавирусов, влияют

на апоптоз (программированную клеточную гибель), в част ности за счет ингибирования белка р53, транскрипционную трансактивацию генов, вовлеченную в процесс апоитоза.

Свидетельства активации ВГТЧ в ответ на введение прогестерона и эстрогенов у мышей in vivo были получены американскими исследователями (Michelin D. et al., 1996).

Существует несколько гипотез, согласно которым эстроген-гестагенные препараты могут изменять восприимчивость к вирусной инфекции. Некоторые исследователи обнаружили уве-личение риска развития НИН в связи с длительностью использования ОК, объясняя это тем, что гормоны могут стимулировать активность онкопротеинов вируса. Другие авторы считают, что эстрадиол увеличивает транскрипцию ВПЧ.

Представляет интерес исследование J.Monsonego и соавт. (1993), которые определяли концентрацию гормональных ре цепторов в тканях здоровой шейки матки, а также при различной патологии - ЦИН, плоскоклеточном РШМ, папиллома-вирусной инфекции (ПВИ), остроконечных кондиломах. Было обнаружено, что при РШМ имеется очень мало рецепторов, при высоких степенях ЦИН, ПВИ - очень высокий уровень прогестероновых рецепторов, а при кондиломах, вызванных ВПЧ 6-го и 11-го типов, определялось много эстрогеновых рецепторов. Полученные данные позволили авторам предположить, что прогестерон является кофактором ЦИН.

Таким образом, влияние оральных контрацептивов на эпителий шейки матки недостаточно изучено, а мнения по этому поводу противоречивы. Однако несомненно, что женщинам, использующим гормональную контрацепцию, один раз в год необходимо исследование мазков по Папаниколау (ВОЗ, 2004).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОК

Побочными эффектами принято считать вредные или нежелательные реакции, которые возникают при применении нормальных (терапевтических) доз лекарственных средств, используемых для профилактики, диагностики и терапии заболеваний или для изменения физиологических функций. Побочный эффект может быть как следствием механизма действия препарата, так и следствием индивидуальной чувствительности; он может быть опасен или неопасен для организма, независимо от причины его возникновения. Побочные эффекты могут исчезать самостоятельно на фоне применения препарата, или после его отмены, или под действием какого-либо лечения.

Важно отметить, что побочные эффекты при использовании КОК чаще возникают в первые месяцы приема препарата (у 10—40% женщин), в последующем их частота снижается до 5-10%.

Согласно данным современной литературы, риск для здоровья женщин от приема КОК в 10 раз ниже такового во время беременности, родов и аборта (Guillebaud J., 2004).

Побочные эффекты КОК принято разделять на клинические и зависящие от механизма действия.

Клинические побочные эффекты КОК, в свою очередь, подразделяются на общие нарушения и нарушения менструального цикла.

Общие клинические побочные эффекты КОК:

° головная боль;

головокружение;
нервозность, раздражительность;
депрессия;
дискомфорт в желудочно-кишечном тракте;

тошнота, рвота; метеоризм;
дискинезия желчевыводящих протоков, обострение жел-чекаменной болезни;

напряжение в молочных железах (мастодиния);
артериальная гипертензия;
изменение либидо;
тромбофлебит;
лейкорея;
хлоазма;
судороги ног;
прибавка массы тела;
ухудшение переносимости контактных линз;
сухость слизистой оболочки влагалища;

повышение общего коагуляционного потенциала крови;
увеличение перехода жидкости из сосудов в межклеточ ное пространство с компенсаторной задержкой в организме натрия и воды;
изменение толерантности к глюкозе;
гипернатриемия, повышение осмотического давления плазмы крови и, как следствие, увеличение ударного объ ема сердца и сердечного выброса.

Нарушения менструального цикла вследствие приема КОК:

межменструальные «мажущие» кровянистые выделения;
«прорывные» кровотечения;
аменорея во время или после приема КОК.

Сходные симптомы могут развиваться вследствие разных механизмов действия эстрогенов и прогестагенов (табл. 2.7).

Как правило, побочные реакции не являются показанием для прекращения гормональной контрацепции и в большинстве случаев самостоятельно исчезают в процессе адаптации, при которой увеличиваются энергетические затраты организма.

Выраженность побочных реакций, а следовательно, и индивидуальная приемлемость гормонального контрацептива обус-

Таблица 2.7

Классификация побочных эффектов КОК

Эстрогензависимые	Прогестагензависимые
Головная боль Повышение АД Раздражительность Тошнота, рвота Головокружение Мастодиния Хлоазма Ухудшение состояния варикозных вен Ухудшение переносимости контактных линз Увеличение массы тела	Головная боль Депрессия Утомляемость Угревая сыпь Снижение либидо Сухость слизистой оболочки влагалища Ухудшение состояния варикозных вен Увеличение массы тела
Недостаточный эстрогенный эффект (малые дозы эстрогенов)	Недостаточный прогестагенный эффект (малые дозы прогестагенов)
Головная боль Депрессия Раздражительность Уменьшение размера молочных желез Снижение либидо Сухость слизистой оболочки влагалища Межменструальные кровотечения в начале и середине цикла Скудные менструации	Обильные менструации Межменструальные кровотечения во второй половине цикла Задержка менструации

повлены не только типом и дозой стероидных компонентов в контрацептиве, но также и исходным состоянием здоровья женщины, использующей этот метод предупреждения беременности. Поэтому чрезвычайно актуальным является поиск способов, повышающих адаптивные ретуляторные возможности организма, для профилактики побочных реакций, возникающих на фоне применения оральных контрацептивов.

Нами (Прилепская В.Н. и др., 2003) изучено действие препарата Магне-В₆ на адаптационные эффекты, возникающие у пациенток во время применения низкодозированных КОК. Частота побочных эффектов в первый месяц применения КОК составила 28%. При одновременном применении препарата Магне-В₆ побочные эффекты наблюдались лишь у 13% женщин.

Таким образом, использование современных низкодозированных эстроген-гестагенных контрацептивов с одновременным кратковременным применением препарата Магне-В₆ (по

табл. 3 раза в день в течение 1—2 мес.) может способствовать снижению числа побочных эффектов, возникающих в первые
месяца применения гормональных контрацептивов, тем самым повышая приемлемость КОК.

Если побочные эффекты сохраняются дольше, чем в течение 3—4 мес. после начала приема и/или усиливаются, то следует сменить или отменить контрацептивный препарат.

Серьезные осложнения при приеме КОК крайне редки. К ним относятся:

односторонние болевые ощущения и отек икроножной области;
острые болевые ощущения в области грудины;
боли в мезогастральной области;
сильные длительные головные боли по типу мигрени;
затруднение дыхания;
коллаптоидные состояния;
выпадение полей зрения;
обильные высыпания на коже;
затруднение речи;
желтуха;
повышение артериального давления.

Женщинам, у которых в анамнезе имеются мигрени, должны назначаться КОК с наименьшей дозой эстрогенного компонента. Врача должно настораживать появление первого приступа мигрени на фоне приема КОК, которое обусловлено сужением мозговых сосудов и является фактором риска развития нарушения мозгового кровообращения и геморрагического инсульта (Luscombe N.C. et al., 1992).

К другим серьезным осложнениям относятся тромбозы и тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легоч-1 ной артерии). Для здоровья женщин риск этих осложнений при приеме КОК с дозой этинилэстрадиола 20—30 мкг/сут. значительно ниже, чем при беременности. Тем не менее, наличие хотя бы одного фактора риска развития тромбозов (курение, сахарный диабет, высокая степень ожирения, артериальная гипертензия и т.д.) является относительным противопоказанием к приему КОК. Сочетание 2 перечисленных факторов риска (например, курение в возрасте старше 35 лет и экстраге-нитальная патология) и более исключает применение КОК.

Тромбозы и тромбоэмболии как при приеме КОК, так и при беременности могут быть проявлениями скрытых генетических форм тромбофилии (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина 3, протеинов С и S, антифосфолипидный синдром). В связи с этим следует подчеркнуть, что рутинное определение протромбина в крови не дает представления о системе гемостаза и не может быть критерием назначения или отмены КОК. При по-| дозрении на наличие латентных форм тромбофилии следует проводить специальное исследование системы гемостаза (см! раздел «Системные эффекты КОК»).

Гепатотоксический эффект при приеме КОК, как правило, проявляется желтухой, кожным зудом, а также изменением лабораторных показателей печеночных трансаминаз. Однако это побочное действие КОК возникает довольно редко и встречается в одном из 4000 случаев обычно в первые 3—4 месяца приема препарата. Предполагают, что причиной этих осложнений может быть недиагностированная патология печени (идиопатическая желтуха, кожный зуд при беременности, наличие хронического персистирующего гепатита), которую необходимо учитывать в процессе консультирования по вопросам назначения КОК.

Следует помнить, что появление даже одного осложнения требует немедленного прекращения приема КОК и тщательного обследования пациентки. Даже минимальный риск можно еще в большей степени снизить при соблюдении определенных правил: правильном подборе КОК, назначении низко- и микродозированных КОК, обеспечении адекватного наблюдения (выявлении факторов риска), измерении АД, цитологическом исследовании мазков с шейки матки и т.д. (см. раздел «Обследование и наблюдение в процессе контрацепции»).

Восстановление фертильности после приема КОК

Важным достоинством КОК является быстрое восстановление фертильности после их отмены. После прекращения при-

ема КОК функционирование системы гипоталамус—гипофиз— яичники (ГГЯ) быстро восстанавливается, и более чем у 90% женщин фертильность восстанавливается через 2—6 мес. после отмены КОК.

Крайне редко после отмены КОК может наблюдаться аменорея в результате гиперторможения гонадотропной функции гипофиза. Она встречается у 2% женщин репродуктивного возраста преимущественно при применении высокодозирован-ных препаратов и продолжительности приема более 6 мес. Аменорея может быть также следствием атрофических, но обратимых изменений эндометрия, развивающихся при приеме КОК. Менструация появляется при восстановлении функционального слоя эндометрия самостоятельно или под влиянием терапии эстрогенами.

Схемы применения КОК

Достижения последних лет позволяют осуществлять подбор гормональной контрацепции строго индивидуально с учетом особенностей соматического и гинекологического статуса, данных индивидуального и семейного анамнеза женщины.

Проводится сбор анамнеза, оценка соматического и гинекологического статуса и определение категории приемлемости метода КОК для конкретной женщины в соответствии с критериями приемлемости ВОЗ (см. Приложение 2). При выборе КОК учитываются его свойства и лечебные эффекты, консультирование должно проводиться квалифицированным специалистом.

В течение 3—4 мес. осуществляется наблюдение за состоянием пациентки для оценки переносимости и приемлемости конкретного препарата. При необходимости принимается решение о смене или отмене контрацептива. В дальнейшем следует осуществлять диспансерное наблюдение.

Схемы применения КОК

при регулярном менструальном цикле

1. Прием КОК следует начинать в первые пять дней после начала менструации. Обычно рекомендуют начать прием с 1 -го дня цикла, в этом случае контрацептивный эффект обеспечивается в первом же цикле, дополнительных мер предохранения от беременности не требуется. Монофазные КОК начинают принимать с таблетки, соответствующей дню недели, многофазные — с таблетки с маркировкой «начало приема».

Если 1-я таблетка принята позднее чем через 5 дней от начала менструации, то в первом цикле приема КОК требуется Дополнительный метод контрацепции (барьерные методы) сроком на 14 дней.

КОК следует принимать ежедневно, в одно и то же время суток в течение 21 дня.
После приема 21 табл., как правило, при традиционной схеме следует сделать 7-дневный перерыв, во время которого наступает менструальноподобная реакция. Прием следующей упаковки КОК следует начать с 8-го дня перерыва. Для надеж-ной контрацепции перерыв между циклами не должен превышать 7 дней. В последнее время появились публикации о необходимости сокращения интервала между приемом до 5 дней и приема таблеток без перерыва (пролонгированная контрацепция — см. далее).

Существуют также упаковки КОК с 28 табл., в этом случае последние 7 таблеток не содержат гормонов (плацебо). В таком случае прием КОК производится без перерыва.

Если женщина забыла принять 1 табл.:

Опоздание в приеме таблетки менее 12 ч- принять прея пущенную таблетку и продолжить прием препарата до конца цикла по прежней схеме.
Опоздание в приеме таблетки более 12 ч — принять пропущенную таблетку и продолжить прием препарата. При пропуске таблетки в течение первой недели использования следу-; ет дополнительно предохраняться с помощью барьерных методов контрацепции в течение последующих 7 дней. При пропуске таблетки на второй неделе необходимости в дополнительных средствах контрацепции нет.

Если женщина забыла принять 2 табл. и более: Принимать по 2 табл. в день и использовать дополнительные методы контрацепции в течение 7 дней. Если начнутся кровянистые выделения, следует увеличить количество таблеток до из| прекращения с последующим ежедневным уменьшением и довести до одной. Общее число дней приема остается прежним.

Правила назначения КОК в особых случаях

После аборта. Аборт в I и II триместрах, а также септический аборт относятся к состояниям категории 1 (ограничения в использовании метода нет) для назначения КОК (см. раздел «Контрацепция после аборта»).

После родов. При отсутствии лактации не ранее 6 нед. после родов (см. раздел «Контрацепция после родов»).

Переход с одного КОК на другой и/или влагалищное кольцо, накожный пластырь — после 7-дневного перерыва.

Переход с мини-пили на КОК — в первый день менструально-подобной реакции.

Переход с инъекционного препарата на КОК — в день очередной инъекции.

Женщинам, принимающим КОК, следует:

Строго соблюдать режим приема препарата — не пропускать прием таблеток.
КОК принимать ежедневно в одно и то же время (лучше перед сном).
Знать о возможных побочных эффектах и соответствующих правилах поведения в таких ситуациях, т.е. любые жалобы, возникающие при приеме КОК, следует обязательно обсудить с врачом.
При отсутствии менструальноподобной реакции следует продолжить прием таблеток по обычной схеме и обратиться к врачу для исключения беременности. При подтверждении беременности следует немедленно прекратить прием КОК.
Вопросы одновременного применения КОК с другими лекарственными средствами (антибиотики, противосудорожные препараты и т.д.) обсудить с врачом.
При внезапной локализованной сильной головной боли, приступах мигрени, болях за грудиной, остром нарушении зрения, затрудненном дыхании, желтухе, повышении АД более 160/100 мм. рт.ст. — сразу же прекратить прием препарата и обратиться к врачу.
Уменьшить количество выкуриваемых сигарет или лучше всего отказаться от курения.
Знать о том, что после прекращения приема КОК беременность может наступить в первом цикле отмены.

ПРОЛОНГИРОВАННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ

Современные эффективные методы контрацепции стал применять лишь в XX в., причем особый прогресс в планиро- вании рождаемости наметился с началом использования болей 30 лет назад комбинированных эстроген-гестагенных перо-ральных контрацептивов (КОК).

По данным ВОЗ, в настоящее время пероральная контрацепция является наиболее популярным методом планирования семьи во всем мире (Прилепская В.Н., 2005). Большое раз- нообразие современных методов регулирования рождаемости позволяет снизить материнскую смертность и сохранить peпродуктивное здоровье, в первую очередь — за счет отказа oт искусственного аборта как основного и даже единственного способа планирования семьи в прошлом. Однако это не озна чает, что контрацепция достигла совершенства и не нуждается в развитии.

Во второй половине прошлого столетия произошел значительный пересмотр роли женщины в современном обществе и семье. Связанные с этим изменения образа жизни женщины требуют нового подхода к некоторым физиологическим особенностям организма, ранее считавшимся нормальными и естественными. До конца ХТХ века было принято считать, что pery-лярное кровотечение очищает организм от накопленных в нем «ядов» и «служит средством выведения болезнетворных и в ряде случаев злокачественных соков, сохранение которых казалось бы чрезвычайно вредным» (Vercellini P. et al., 1999). Антрополог B.Strassman, в 1986 г. посетившая Африку для изучения репродуктивных биологических характеристик племен, живущих в условиях, приближенных к первобытнообщинному строю, опубликовала данные о том, что женщины, живущие в этих пле- менах, имеют около 100 менструальных кровотечений за всю жизнь, в то время как для жительниц современного индустриального общества этот показатель близок к 400. На основе эти наблюдений автор делает выводы о том, что такая увеличенная «менструальная нагрузка» и связанные с этим проблемы не являются эволюционно необходимыми (Strassman B.I., 1996).

В настоящее время в известной мере можно рассматривать современную женщину с позиции «вчера» и ту же женщину - с позиции «сегодня». С точки зрения акушера-гинеколога «женщина вчера» - это, прежде всего, 160 овуляций в течение жизни, раннее вступление в брак и при этом практически отсутст-] вие абортов, более высокая частота беременностей и родов и, как следствие, - длительная, до 3 лет, лактационная аменорея. В то же время «женщине вчера» почти не отводилась роль ни Ш обществе, ни в политике, ни в бизнесе.

Рассматривая «женщину сегодня», можно остановиться на нескольких аспектах ее жизни, и в первую очередь на репродуктивном анамнезе. У современных женщин имеет место длительный менструальный и овуляторный период — до 450 овуляций в течение жизни, и даже введен новый термин — «хроническая овуляция». Предполагается, что такое повышение частоты менструаций, сопровождающееся значительными изменениями уровней гормонов, позволяет частично объяснить повышение частоты развития ряда заболеваний, например эндо-метриоза, анемии, миомы тела матки, рака яичников и эндометрия (Wiegratz I., Kuhl H., 2004).

Общеизвестно, что нарушения менструального цикла являются одной из лидирующих причин гинекологической заболеваемости в мире (Andrist L.C. et al., 2004). При этом основное лечение на сегодняшний день является симптоматическим и почти никак не влияет на менструальный цикл и его гормональные составляющие.

С целью регуляции и лечения нарушений менструального цикла, снижения числа побочных эффектов, наблюдающихся при традиционном режиме приема пероральных контрацептивов, были предложены схемы пролонгированного режима приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Побочные эффекты являются самой распространенной причиной прекращения приема пероральных контрацептивов и наиболее часто встречаются в первые месяцы их применения. К наиболее частым побочным эффектам относятся: тошнота и рвота, нагрубание молочных желез, отеки, головная боль, кровотечения «прорыва», «мажущие» кровянистые выделения и колебания настроения. В последние годы установлено, что в большинстве случаев эти побочные реакции проявляются в свободный от приема таблеток семидневный интервал, независимо от состава пероральных контрацептивов (Sulak P. et al., 2002).

Классическая схема применения комбинированных пероральных контрацептивов «21/7» была разработана с целью имитации обычного менструального цикла. У женщин, принимающих КОК, кровотечения отмены происходят в течение одной недели каждые 28 дней. Даже основываясь на позиции, что ежемесячные менструации благоприятны для здоровья, у пациенток, принимающих контрацептивы в стандартном «21/7» Режиме, с медицинской точки зрения менструация отсутствует, но сохраняются симптомы дискомфорта, возможность раз-^вития железодефицитной анемии и других состояний, проявляющихся каждый месяц.

Одним из распространенных убеждений, как среди женщин, так и среди медицинских работников, является необхо-

димость ежемесячных кровотечений для профилактики злокачественных заболеваний эндометрия. Однако оно не имеет] достаточно оснований в связи с тем, что при менструальном кровотечении удаляется только верхний — функциональный слой эндометрия, тогда как опухоли в большинстве случаев развиваются из более глубокого, базального слоя.

Начиная с 1950-х годов стало известно, что комбинация относительно больших доз пероральных эстрогенов и прогестинов инициирует аменорею и изменения эндометрия, имитирующие ранние стадии беременности. В 1958 г. Kistner пришел к выводу, что подавление менструальных кровотечений и индукция псевдобеременности в эндометрии может быть терапевтически полезной для женщин с эндометриозом. Однако автор использовал дозировки, воспринимающиеся сегодня как очень высокие: вплоть до 0,6 мг/сут. этинилэстрадиола и 40 мг/сут. норэтинодрела.

Первыми исследованиями схем длительного дозирования стали работы с применением депо-формы медроксипрогесте-рона ацетата. В начале 1960-х годов Csapro выявил, что у беременных женщин, получавших высокие дозы медроксипрогес-терона ацетата перед родами, в течение нескольких месяцев после родов отсутствовали овуляция и менструальные кровотечения (Diamond М.Р. et al., 1985). На основе этих данных E.M.Coutinho с соавт. разработал противозачаточную схему, включающую инъекции Депо-Проверы 1 раз в 3 мес. (WHO, 1979; WHO, 1983). Опыт использования такой схемы позволил E.M.Coutinho написать философское эссе о том, что сложившееся с древности представление о необходимости и полезности ежемесячных менструаций не подходит для современной эпохи (Coutinho E.M., Segal S J., 1999).

Изучение приемлемости подавления менструаций было начато в 1975 г. группой врачей-психиатров Стэнфордского университета, показавших, что искусственное подавление менструаций необходимо включить в список контрацептивных возможностей, выбираемых женщинами (Hencel M.R., Poulan M.L., 2004). Эта работа явилась стимулом для разработки методов пролонгированной контрацепции и показала, что понятия «pe- гулярные» и «нормальные» менструации неоднозначны.

Следующая очень важная работа появилась в 1977 г. Еруппа специалистов Эдинбургского университета изучала новую cxeму пероральной противозачаточной терапии, состоящей из cy- точных доз 0,25 мг линестрола и 0,05 мг этинилэстрадиола. Таблетки принимались в течение 84 дней, а после этого в тече-1 ние 6 дней, свободных от приема препарата, наблюдалось кровотечение отмены (Loudon N.B., 1997). Эта схема была названа «эдинбургской трехцикловой» — по названию университета, в

котором она была впервые апробирована (Goldzieher J., 2003). Большинство женщин, участвующих в исследовании, отметило благоприятное влияние на организм уменьшения количества менструальных кровотечений. Интересно, что врачебный персонал, участвующий в этом исследовании, менее позитивно отозвался об этом испытании по сравнению с женщинами, принимавшими препарат.

В настоящее время в мире активно изучается и уже применяется в клинической практике режим с большим числом активных таблеток, используемый для отсрочки менструальноподобной реакции и устранения симптомов отмены пероральных контрацептивов. С этой целью было разработано несколько схем пролонгированного использования пероральных контрацептивов:

Схемы короткого дозирования позволяют увеличить интервал между менструациями и задержать наступление менструаций на 1—4 нед.
Схемы длительного дозирования разработаны для отсроченного наступления менструаций от 7 нед. до нескольких месяцев, что уменьшает частоту менструальных кровотечений в течение года.

Применение схем короткого дозирования было предложено с целью отсрочки ожидаемых спонтанных менструаций или задержки кровотечения отмены у женщин, использующих перо-ральные комбинированные контрацептивы. Краткосрочные изменения гормонального профиля проводятся по медицинским показаниям, например при необходимости хирургического лечения, а также могут быть связаны с образом жизни женщины: спортивные соревнования, командировки, поездки на курорт. Группой британских исследователей была выявлена тенденция к сезонному увеличению потребления контрацептивов в летние месяцы и периоды Рождества и Нового года, что, по их мнению, связано с желанием женщин задержать наступление менструаций во время отпуска (Shakespeare J. et al., 2000).

Таким образом, контрацептивные препараты используются не только с целью предупреждения нежелательной беременности или лечения заболеваний, связанных с менструальным циклом, но также как средство выбора образа жизни самими женщинами.

Медицинские показания для применения схем длительного дозирования включают в себя: различные предменструальные и связанные с менструацией патологические нарушения, эндо-метриоз, необходимость уменьшения кровотечений при анемии и др. Потребность в надежной контрацепции, длительные спортивные тренировки, особенности профессиональной деятельности (актрисы, балерины) составляют группу показаний Для пролонгированной контрацепции, основанных на образе

жизни. Очень часто у одной пациентки наблюдается сочетание различных причин для применения такой схемы.

Для использования в схемах длительного дозирования FDA (Комитет по контролю за качеством пищевых и лекарственных продуктов США) осенью 2003 г. зарегистрировал и рекомендовал к применению новый комбинированный пероральный контрацептивный препарат «Seasonale», рассчитанный на применение в течение 91 дня, из которых в течение 84 дней в непрерывном режиме осуществляется прием таблеток, содержащих ак-тивные вещества (30 мкт этинилэстрадиола и 150 мкг левонор-гестрела), а в последующие 7 дней — таблеток плацебо. При использовании такой схемы количество менструальноподобных кровотечений составляет 4 (а не 13 стандартных) в течение года.

Однако появление нового препарата было воспринято медицинской общественностью и женщинами неоднозначно (National womens health, 2004). С целью изучения отношения женщин к приему низкодозированных пероральных контрацептивных препаратов в пролонгированном режиме в течение 9 нед. с последующим недельным перерывом, в сравнении с традиционным «21/7-дневным» режимом, в трех различных клиниках Швеции было проведено рандомизированное исследование с использованием комбинированного перорального контрацептива, в состав которого входили 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела. В результате проведенного исследования были получены следующие данные: уровни артериального давления и гемоглобина в обеих группах оставались прежними. Значимых различий в изменении массы тела в обеих группах не наблюдалось. В группе женщин с пролонгированным режимом приема КОК наблюдалась большая частота кровотечений «прорыва» и «мажущих» кровянистых выделений» по сравнению с группой стандартного режима, однако co временем их число значительно уменьшилось: с 24 % в первый цикл приема до 4% к концу исследования. Наиболее частой жалобой при приеме комбинированных пероральных контрацептивов в группе стандартного режима явилась головная боль, особенно в перерыве между приемом «активных таблеток»; большее число женщин группы сравнения выбыло из ис-следования из-за головных болей. Частота возникновения го-ловной боли была такой же, как и в других исследованиях (Ramos R. et al., 1989). Следовательно, для женщин, страдающих головной болью в период недельного перерыва в приеме комбинированных пероральных контрацептивов, пролонгированный режим может стать достойной альтернативой.

Пролонгированный режим может также усовершенствовать схему приема комбинированных пероральных контрацепти-

bob, так как уменьшение числа перерывов снижает риск пропуска таблеток, что в конечном итоге повышает контрацептивную эффективность метода.

У женщин с сопутствующими заболеваниями, например с сахарным диабетом, пролонгированный режим способствует снижению колебаний уровня глюкозы в крови (Klein B.E.K. et al., 1990).

При использовании лекарственных средств, взаимодействующих с комбинированными пероральными контрацептивами (например, фенитоин), пролонгированный режим может обеспечить более стабильный уровень препарата в крови (Fotherby K., 1990).

Доказано также, что при пролонгированном режиме уменьшаются нежелательные колебания уровней липидов в сыворотке крови (Percival-Smith R.K.L. et al., 1989). У женщин со склонностью к анемии пролонгированная контрацепция может также оказать положительное действие.

В результате проведенных исследований авторами были получены данные о том, что большинство женщин считают пролонгированный режим контрацепции интересным и важным. Подавляющее число пациенток, ранее использовавших комбинированные пероральные контрацептивы по обычной схеме, предпочли пролонгированный режим контрацепции.

В исследовании, проведенном N.B.Loundon и соавт. (1997), около 80% женщин одобрили возможность уменьшения числа менструальноподобных реакций и облегчение предменструальных и менструальных симптомов. W.Rutter и соавт. (1988), изучавшие «отношение женщин к менструальноподобной реакции и их знания и мнения по поводу комбинированных пе-роральных контрацептивов», пришли к выводу, что если развеять мифы по поводу негативного влияния комбинированных пероральных контрацептивов, многие женщины предпочли бы их пролонгированный прием.

В 1999 г. в Голландии было проведено исследование, в котором женщин опрашивали на предмет их отношения к частоте менструаций и изменениям, которые они хотели бы внести в их характер (более короткие, менее обильные, менее болезненные или вообще отсутствие менструаций). Исследователи выяснили, что более скудные и менее продолжительные менструации предпочли преимущественно девушки в возрасте от 15 до 19 лети 71,5% из 1300 участниц опроса хотели бы внести минимум одно изменение в характер менструации. Женщины, предпочитающие ежемесячную менструацию, составили менее трети опрошенных, 9% хотели бы вообще не менструировать (Sulak P. et al.,2002).

В 2002 г. Ассоциацией специалистов по репродукции США (ARHP) и Национальной ассоциацией акушерок и гинекологических сестер был проведен опрос среди участников ежегод-ных встреч, который показал, что 77% уже рекомендовали пa-циенткам пролонгированный режим приема комбинированных пероральных контрацептивов в следующих случаях: эндо-метриоз (83%), просьба пациенток (79%), образ жизни пациенток (78%), меноррагия (73%) и дисменорея (73%) (Association of Reproductive Health Professionals, 2003).

Кроме того, Ассоциация специалистов по репродукции США (ARHP) провела опрос женщин по поводу их менструаций. 44% опрошенных заявили, что они предпочитают отсутствие менструаций. В возрасте 40—49 лет процент таких женщин увеличился до 59. 15% опрошенных уже использовали комбинированные пероральные контрацептивы, чтобы отложить или подавить менструацию (Association of Reproductive Health Professionals, 2004).

Имеются данные о том, что у большинства женщин, предпочитающих иметь регулярные кровотечения отмены на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов, основной причиной такого решения был страх развития беременности, бесплодия и побочных эффектов, а также мнение, что менструация — это естественный процесс (Tonkelarr I., Od-dens В., 1999). Кроме того, регулярные менструальноподобные реакции во время приема пероральных контрацептивов позволяют женщине убедиться, что беременность у нее не наступила. Несмотря на то что эти кровотечения индуцированные, некоторые женщины считают их естественным процессом, свидетельствующим о сохранении фертильности и здоровья.

Однако показано, что риск наступления беременности мак-симальный при пропуске приема препарата, перед началом приема или после семидневного интервала отмены гормонов (Guillebaud J., 1987). Если интервал отмены пероральных кон-трацептивов составляет более 7 дней, риск развития беременности также увеличивается, а при уменьшении интервала отмены гормонов — снижается. Подавляющее действие гормонов, входящих в состав пероральных контрацептивов, зависит от сроков их действия и достигает максимума в конце цикла лечения. В течение семидневного интервала система отрицательной обратной связи перестает действовать и уровень естественных гонадотропинов повышается, вызывая рост фолликулов в яичниках, о котором свидетельствует повышение уровня эстрадиола. Показано, что при использовании низкодозиро-ванных схем приема пероральных контрацептивов укорочение интервала отмены гормонов до 5 дней увеличивает степень по-

давления гонадотропинов и снижает вероятность активации яичников (WHO, 1983; Eraser I.S. et al., 1983; Kuhl H. et al., 1988). Чем меньше количество дней отмены гормонов, тем более выраженным оказывается это действие. Его наблюдали даже при использовании ультранизких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 15 мкг и гестодена 60 мкг) после уменьшения продолжительности интервала отмены гормонов до 4 дней (Sullivan H. et al., 1999). Таким образом, представляется весьма вероятным, что при полном отказе от интервала отмены гормонов между приемом 2 упаковок пероральных контрацептивов эффективность контрацепции увеличится.

Хорошо известно, что одновременный прием КОК и некоторых препаратов может снижать эффективность контрацептивного действия пероральных контрацептивов. Нарушение активности контрацептивных стероидов может происходить по двум механизмам. Некоторые препараты, например барбитураты или рифампицин, могут индуцировать цитохром Р450 (CYR)-зависимые ферменты, участвующие в метаболизме этинилэстрадиола и прогестагенов. При этом скорость инактивации стероидов может усиливаться, а их уровень в сыворотке крови снижаться. Ряд антибиотиков может влиять на кишеч-но-печеночный обмен этинилэстрадиола, разрушая флору кишечника, гидролизующую конъюгаты этинилэстрадиола, что способствует реабсорбции свободного этинилэстрадиола (BackDJ.etal., 1981; D'Arcy RE, 1986; Back D.J., Orme M.L.E., 1990; Diamond M.P. et al., 1985). Поскольку сокращение интервала отмены до 4 дней вызывает значительное подавление созревания фолликулов при приеме даже ультранизких доз пероральных контрацептивов, содержащих всего 15 мкг этинилэстрадиола (Sullivan H. et al., 1999), больным, получающим терапию препаратами, влияющими на эффективность стероидов, можно рекомендовать полное исключение интервалов отмены гормональных контрацептивов. Уровни этинилэстрадиола во время лечения ультранизкими дозами пероральных контрацептивов составляют половину от уровней, наблюдаемых при приеме пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола. Как и в случае индукции ферментов (например, рифампицином, фентаином), средняя степень снижения Уровня этинилэстрадиола и прогестагенов в сыворотке не превышает 50% (Park В.К. et al., 1996), и схема приема пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола, с продленным циклом обеспечивает достаточное контрацептивное действие, вероятно более значительное, чем при обычной схеме приема высокодозированных пероральных контрацептивов. Следовательно, этой группе пациенток следует реко-

мендовать непрерывный режим приема пероральных контрацептивов, без интервала отмены гормонов, а не повышение ежедневной дозы в рамках обычных циклов приема пероральных контрацептивов (Birkhauser M. et al., 2000).

Применение схем пролонгированной контрацепции с лечебной целью

Эндометриоз

Эндометриоз проявляется болями в области малого таза, менометроррагией, дисменореей, диспареунией, бесплодием. Клинические проявления при эндометриозе во многом зависят от уровня эстрогенов, поэтому подавление выработки сте-роидов яичниками приводит к уменьшению выраженности симптомов. В эндометриоидной ткани снижена экспрессия, 17р-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа, преобразующей эстрадиол в эстрон, но не участвующей в метаболизме этинил-эстрадиола (Guillebaud J., 1987).

Подавление синтеза эстрогенов в яичниках под действием пероральных контрацептивов может снижать в тканях эстроген-ное влияние, поскольку этинилэстрадиол стимулирует пролиферацию слабее, чем эстрадиол (Wiegratz L., Kuhl H., 2004). Непрерывное лечение комбинированным препаратом, содержащим 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, при рецидивирующих болях в области таза, после хирургического лече-ния эндометриоза, сопровождавшегося клиническими проявлениями, приводило к значительному снижению выраженности дисменореи (Wiegratz L. et al., 2004), диспареунии, а также к по-вышению качества жизни и степени сексуальной удовлетворенности пациенток. Предполагают, что прогрессирование эндометриоза на фоне терапии пероральными контрацептивами пo-давляется, но после прекращения лечения его клинические проявления могут рецидивировать (Park В.К. et al., 1996). Поэтому непрерывные схемы с продленным циклом приема пероральных контрацептивов при эндометриозе представляются весьма перспективными и интересными для дальнейшего изучения.

Лейомиома матки

У многих больных лейомиома матки не сопровождается клиническими симптомами, но в части случаев она может сот провождаться болями и меннорагиями. Показано, что во время приема пероральных контрацептивов риск развития лейо-миом матки снижается; эти данные были подтверждены pe-зультатами ультразвукового исследования и результатами гистерэктомии (Marshall L.M. et al., 1997). При лейомиомах матки

лечение пероральными контрацептивами не оказывало статистически значимого влияния на размер или объем полости матки, но снижало продолжительность менструальных кровотечений и повышало показатель гематокрита (Friedman A.J., Thomas P.P., 1995). Однако для оценки эффективности и безопасности непрерывного приема пероральных контрацептивов при лейомиомах матки необходимо проведение проспективных рандомизированных клинических исследований.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)

При СПКЯ непрерывное лечение монофазными пероральными контрацептивами вызывает более выраженное подавление выработки андрогенов в яичниках, чем стандартные схемы лечения, и благодаря этому может оказывать при заболеваниях, связанных с гиперпродукцией андрогенов, более выраженный терапевтический эффект (Ruchhoft E. et al., 1996). Во время приема пероральных контрацептивов по обычным схемам синтез андрогенов во время интервалов отмены может вновь повышаться (Kuhl H. et al., 1985; Kistner R.W., 1956).

В небольшом исследовании больных с СПКЯ было показано, что обычная схема комбинированного лечения этинилэст-радиолом по 30 мкг и дезогестрелом по 150 мкг приводила к статистически значимому снижению уровней Л Г и тестостерона, исчезавшему во время интервалов отмены гормонов. В отличие от этого, непрерывный прием в течение 3 мес. без 7-дневных перерывов вызывал выраженное и стойкое снижение ЛГ и тестостерона. Это влияние было сопоставлено с результатами ежемесячного введения депонированных агонис-тов ГнРГ (Ruchhoft E. et al., 1996). Хотя пероральные контрацептивы считают традиционным методом длительной терапии СПКЯ, данных об индуцируемых ими опасностях для здоровья пациенток все еще недостаточно. Требуется проведение дополнительных исследований для оценки длительного влияния пероральных контрацептивов на обмен веществ, учитывая возможность сочетания СПКЯ с различными факторами риска заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Недостаток железа и железодефицитная анемия Недостаток железа выявляется почти у 10% молодых женщин, а железодефицитная анемия у 2,2%, причем доля женщин с недостатком железа коррелирует с выраженностью и продолжительностью менструаций (Milman N. et al., 1998). Как при недостатке железа, так и при железодефицитной анемии, снижение частоты и интенсивности менструаций или кровотечений «отмены» может улучшить общее клиническое состояние пациенток.

Поэтому при патологических маточных кровотечениях после исключения органических причин заболевания могут быть рекомендованы схемы с продленным циклом применения перораль-ных контрацептивов (Chuong C.J., Brenner P.F. et al., 1996).

Предменструальный синдром и дисменорея Почти 30% фертильных женщин предъявляют жалобы на боли внизу живота и в молочных железах, отечность, депрессивные состояния, повышенную раздражительность, проявляющиеся в полной мере во вторую фазу менструального цикла и исчезающих в течение менструации (Svemdottir H., Backstrom T.J 2000). Во время применения пероральных контрацептивов в соответствии со стандартной схемой «21/7» клинические проявления развиваются чаще во время 7-дневных интервалов отмены гормонов, чем в течение 21-дневных циклов приема гормональных препаратов (Oinonen K.A., Mazmanian D., 2002). В ряде исследований показано, что непрерывное и равномерное влияние половых стероидов приводит к уменьшению клинических проявлений, вызванных отменой КОК: 74% женщин отметили уменьшение симптомов, связанных с отменой гормонов. Расширенную схему приема пероральных контрацептивов продолжила в течение 5 лет почти половина женщин, и большинство из них отмечали снижение исходно существовавших клинических проявлений менструального цикла, а также значительное улуч-; шение качества жизни (Sulak P. et al., 1996; Sulak P. et al., 1997).

Влияние на эндометрий

В большом количестве исследований было показано, что правильное применение комбинированных пероральных контрацептивов снижает частоту развития гиперплазии и рака эндометрия на 50—60% и что защитное влияние коррелирует с продолжительностью лечения (Stanford J.L. et al., 1993). Непрерывное лечение пероральными контрацептивами, вызывающее постоянное и значительное подавление выработки эстрогенов яичниками, усиливает подавляющее действие прогеста-генного компонента на эндометрий. При непрерывной терапии этинилэстрадиолом по 20 мкг и левоноргестрелом по 100 мкг, проводимой в течение 336 дней, при гистологическом исследовании биоптатов эндометрия 8 женщин у 7 из них выявили отсутствие пролиферативной активности или атрофию эндометрия (Miller L., Hughes J.P., 2003).

Влияние на фертильность

Хотя значительное подавление активности яичников, вызываемое пероральными контрацептивами, может во многих слу-|

чаях приводить к аменорее, гипоэстрогения не развивается, поскольку снижение уровня эстрадиола компенсируется наличием экзогенного эстрадиола. Существующие к настоящему моменту данные позволяют утверждать, что длительное применение пе-роральных контрацептивов по его завершении не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность (Farrow A. et al, 2002).

Риск, связанный с длительным применением препарата

Несмотря на то что врачи уже много лет эмпирически применяют циклы продленной терапии пероральными контрацептивами для отсрочки менструации, данные по отдаленному риску этой схемы лечения отсутствуют. Риск развития рака или сердечно-сосудистых заболеваний у молодых женщин можно оценить только после проведения курсов лечения у большого количества пацинток в течение достаточно длительного периода времени. Однако в исследовании «Million Women Study» различия между схемами с последовательным и непрерывным назначением эстрогенов и прогестерона в отношении риска развития рака молочной железы выявлено не было (Million Women Study Collaborators, 2003). С другой стороны, защитное действие пероральных контрацептивов в отношении доброкачественных заболеваний молочной железы коррелирует с продолжительностью лечения и активностью прогестагена (Bunion L.A. et al., 1981). Остается также нерешенным вопрос о вероятности развития тромбоэмболических заболеваний, которая при приеме пероральных контрацептивов увеличивается 3—5 раз (Bloemenkamp K.W.M. et al., 2000). Этот риск оказывается наиболее высоким в течение первых шести циклов терапии, что обусловлено влиянием предрасположенности к этому заболеванию, а продолжительность лечения играет менее значимую роль (Bloemenkamp K.W.M. et al., 1999). Учитывая, что абсолютное количество женщин, страдающих венозной тром-боэмболической болезнью в молодом возрасте, очень невелико (по данным Rosendaal E, 1997 — 1—2 женщины на 10 000 женщин в год), для выявления различий в повышении риска между традиционными и продленными схемами назначения пероральных контрацептивов потребуется значительное время.

Известно, что метаболические влияния пероральных контрацептивов в значительной мере зависят от состава препарата и что различные показатели формулы крови могут при этом как повышаться, так и снижаться. При традиционной схеме лечения эти изменения оказываются в значительной степени обратимыми в течение интервала отмены гормонов, продолжающегося в течение 7 дней (Kuhl H. et al., 1988; Jung-Hoff-

mann C. et al., 1998). В перспективе необходимо будет оценить, достигается ли стабильный уровень этих показателей при непрерывной терапии или при схемах с продленным циклом и через какой период времени это происходит.

Основные побочные эффекты, обусловленные пролонгированным режимом приема пероральных контрацептивов

В некоторых исследованиях схем с продленным циклом выявлена высокая частота отказа от лечения в связи с наличием не-регулярных маточных кровотечений и «мажущих» кровянистых выделений (Parazzini F. et al., 1994); поэтому необходимо оценить влияние на эти симптомы различных составов пероральных гормональных контрацептивов. В то же время в некоторых исследованиях показано, что многие женщины согласны на возникновение этих побочных реакций при условии исчезновения проблем, связанных с менструацией и/или эндометриозом, а также уменьшения количества менструальных кровотечений в год. (Vercellini P. et al, 1999; Back D J., Orme M.L.E., 1990).

Данные клинических испытаний по сопоставлению побочных эффектов традиционно применяемых схем приема пероральных контрацептивов и пролонгированного режима, в которых использовали одни и те же препараты, не выявили различий по частоте и характеру развивающихся побочных эффектов, например болезненности в молочных железах, тошноты, тревожности, изменения массы тела.

Таким образом, в последние десятилетия наблюдаются несколько основных тенденций в развитии контрацепции: совершенствование химического состава комбинированных контрацептивов, направленное на создание новых прогестагенных компонентов; разработка и внедрение новых путей поступления компонентов препарата в организм женщины (таких как внутриматочная рилизинг-система, влагалищное контрацептивное кольцо и трансдермальная рилизинг-система), а также модернизация схем применения уже существующих комбинированных пероральных контрацептивов. Применение схем с продленным режимом приема пероральных контрацептивов значительно подавляет функцию яичников, что позволяет увеличить эффективность контрацепции, снижая вероятность наступления нежелательной беременности при случайном пропуске таблеток. Кроме того, схемы пролонгированного применения могут явиться терапией выбора при одновременном назначении с препаратами, влияющими на эффективность пероральных контрацептивов. Частота и обильность менструаций при данном способе применения КОК значительно снижают-

ся, появляется возможность предотвратить развитие клинических симптомов, связанных как с самим менструальным циклом, так и с периодами отмены препаратов.

Изменения, произошедшие за последние десятилетия

XX века в репродуктивном анамнезе, заболеваемости и соци
альном статусе женщины, диктуют врачам необходимость вы
являть желания пациенток в отношении частоты менструаль
ных кровотечений, а также наличия кровотечений отмены
и/или мажущих кровянистых выделений. Способность регули
ровать эти процессы является еще одним шагом к автономии
женщин. Некоторые авторы называют медикаментозную аме
норею «менструальной нирваной» (Edelman A., 2002).

Существующие данные свидетельствуют, что большинство женщин предпочитают схемы с продленным циклом, несмотря на увеличивающуюся частоту нерегулярных кровянистых выделений, поскольку снижение частоты менструаций и клинических проявлений предменструального синдрома позволяют повысить качество жизни. «Месячные циклы должны быть выбором женщины, а не бедствием» (Blanchard К., 2003).

Активное изучение и применение схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов позволит врачам

XXI века использовать контрацептивные препараты не только
с целью контрацепции или лечения ряда гинекологических за
болеваний, но также уделять большее внимание субъективным
ощущениям женщин в отношении своего здоровья и улучше
нию качества жизни.

Таким образом, на сегодняшний день тенденция к применению лекарственных препаратов не только с лечебной целью, но и с позиций выбора образа жизни вызвана совместным решением пациента и врача. Однако для широкого внедрения в клиническую практику схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов требуется дальнейшее проведение исследований относительно влияния схем приема пероральных контрацептивов в пролонгированном режиме на общее состояние пациенток, менструальный цикл и его нарушения (дисмено-рея, гиперполименорея), изменения в системе гемостаза, липид-ного спектра крови, на последующее восстановление фертиль-ности после прекращения использования препарата. Существенную роль во внедрении схем пролонгированного применения пероральных контрацептивов в клиническую практику будет играть изучение отношения самих женщин и медицинских работников к данному вопросу. В то же время необходимо помнить, что пролонгированная контрацепция показана не всем женщинам, а перед ее назначением и в процессе ее применения требуется тщательный контроль и динамическое наблюдение.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТОЛЬКО ПРОГЕСТАГЕН (ЧИСТО ПРОГЕСТИНОВЫЕ ТАБЛЕТКИ, ИЛИ МИНИ-ПИЛИ)

Чисто прогестиновые контрацептивы — один из видов гормональной контрацепции, который был создан в связи с необходимостью исключить эстрогеннный компонент, обусловливающий большинство метаболических нарушений: гипертен-зию и, особенно, тромбоэмболические состояния. К чисто прогестиновым методам контрацепции относятся:

пероральные контрацептивы, содержащие только прогес-таген (чисто прогестиновые таблетки, или мини-пили);
инъекционные гестагены (Депо-Провера);
подкожные имплантаты (Норплант, Импланон);
внутриматочная гормональная система (Мирена).

Все эти контрацептивы различаются по способу введения препарата в организм женщины.

В этой главе будут представлены сведения только о перо-ральных гестагенных контрацептивах — чисто прогестиновых таблетках (ЧПТ). Современные ЧПТ содержат 0,03—0,5 мг (30—500 мкг) прогестина, что составляет 1/10—1/2 (15—30%) его доли, входящей в состав комбинированных оральных контрацептивов. К ним относятся:

Эксклютон — 500 мкг линестренола;
Микролют — 30 мкг левоноргестрела;
Чарозетта — 75 мкг дезогестрела.

Механизм действия прогестагенов

1. Повышение вязкости цервикальной слизи.
Прогестагены уменьшают объем крипт, сгущают церви-

кальную слизь, снижают содержание сиаловой кислоты в слизи, снижают активность сперматозоидов, сужают цервикаль-ный канал, препятствуя тем самым проникновению сперматозоидов и некоторых микроорганизмов в цервикальный канал, матку и трубы. Это объясняет как контрацептивный, так и лечебный эффект прогестагенов при воспалительных заболеваниях органов малого таза.

Снижение сократительной активности маточных труб за счет снижения сократительной активности и порога возбудимости мышечной клетки.
Специфическое действие на эндометрий.

Прогестагены подавляют митотическую активность эндометрия, вызывая его преждевременную секреторную трансформацию, а при длительном использовании в условиях ано-вуляции — гипотрофию и атрофию эндометрия, что препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Механизм действия на эндометрий обуславливает как контрацептивную эффективность, так и лечебный эффект и зависит от дозы прогестагена, его вида и сродства к рецепторам прогестерона.

4. Ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза (особенно лютеинизирующего) и, как следствие, торможение овуляции (зависит от дозы гестагенов в таблетке).

Схема применения

ЧПТ принимаются в постоянном режиме, начиная с 1-го дня менструального цикла ежедневно без перерыва на менструацию. Время приема не играет роли, однако последующий прием препарата следует производить в один и тот же выбранный час, так как период полувыведения препарата составляет 22-24 ч. Контрацептивный эффект в полном объеме проявляется через 48 ч. Поэтому необходимо применять дополнительные меры защиты в этот период. В случае пропуска препарата или приеме таблетки позже чем через 24 ч забытую таблетку следует принять как можно скорее и в дальнейшем придерживаться схемы приема таблеток, в то же время используя другие виды контрацепции первые 48 часов.

Исключение составляет Чарозетта. В состав этих чисто про-гестиновых таблеток входит 75 мкг дезогестрела, что позволяет у 97% женщин подавить овуляцию, а период полувыведения составляет 36 ч, как у КОК.

При переходе с КОК на ЧПТ прием последних должен начинаться на следующий же день после окончания использования КОК. Никаких дополнительных мер предосторожности не требуется.

После аборта прием таблеток необходимо начинать сразу же, желательно в день аборта.

Чисто прогестиновые таблетки, как и любой другой метод контрацепции, имеют показания и противопоказания, преимущества и недостатки.

Гестагенные методы контрацепции, так же как и комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы, имеют противопоказания для использования. Существует мнение, что абсолютные противопоказания для использования чисто прогести-новых и комбинированных гормональных контрацептивов одинаковы. Однако гестагенные контрацептивы не влияют на АД, показатели свертываемости крови, следовательно, не вызывают развития тромбоза, незначительно влияют на обмен липидов и функцию печени. Поэтому медицинские противопоказания к применению контрацептивов, содержащих только

гестагены, следует рассматривать отдельно от противопоказаний к применению КОК.

Противопоказания к использованию гестагенсодержащих контрацептивов

1. Подтвержденная и предполагаемая беременность.
Гестагенные контрацептивы не должны использоваться во

время беременности. Современные данные доказывают, что низкая доза прогестина в инъекциях, имплантатах, таблетках и прогестиновых ВМС не способствует значительному увеличению риска врожденных пороков развития, самопроизвольного выкидыша или мертворождений. Однако, несмотря на низкую дозу прогестина, лучше избегать приема этих препаратов на ранних сроках беременности.

2. Заболевания печени с нарушением ее функции.

Не существует доказательств, что гестагенные контрацеп-тивы вызывают заболевания печени и желчевыводящих пy-тей. Однако нарушение печеночных функций может затруднить метаболизм ЧПТ. Поэтому не рекомендуется использовать ЧПТ при активном вирусном гепатите, доброкачественных и злокачественных опухолях печени, тяжелом некомпенсированном циррозе и одновременном приеме препаратов, оказывающих влияние на ее ферментативную функцию (ри-фампицин, фенитоин, карбамазепин, барбитураты, топира-мат и др).

3. Поражения мозговых и коронарных артерий.
Теоретически ЧПТ могут оказывать влияние на липидный

спектр крови, тем самым способствовать возникновению и. прогрессированию атеросклероза, а значит, и возникновению инфарктов миокарда и инсультов. Также не показано их применение при ишемической болезни сердца в анамнезе или в настоящий момент.

Не рекомендуется использование ЧПТ женщинам с тромбофлебитом в настоящий момент.

4. Злокачественные опухоли репродуктивной системы (по
ловых органов, молочной железы и др.).

Не существует доказательств, что низкие дозы прогестина могут вызвать рак молочной железы. Тем не менее, рак молочной железы является гормональнозависимой опухолью. Пациенткам с уплотнениями в молочной железе необходимо предварительное обследование у маммолога или онколога. Для женщин с раком молочной железы в настоящем или прошлом (в течение последних 5 лет) чисто прогестиновые контрацептивы использовать не рекомендуется. Использование данного метода контрацепции у женщин с доброкачественными забо-

даваниями молочных желез или с семейным анамнезом рака молочной железы не противопоказано.

5. Кровотечения из половых путей неясной этиологии.

Использование чисто прогестиновых контрацептивов не только не вызывает ухудшения заболеваний, симптомом которых являются кровянистые выделения из половых путей (угроза преждевременного прерывания маточной беременности, эктопическая беременность, цервицит, онкологические заболевания половых органов и др.), а часто предотвращает их развитие. Однако ЧПТ могут вызывать нарушение менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений, что может привести к запоздалой диагностике заболеваний, имеющих такую же симптоматику. В связи с вышесказанным, данный метод контрацепции при кровотечениях неясной этиологии использовать не рекомендуется.

К относительным противопоказаниям относятся функциональные кисты яичников, так как при применении гестаген-ных контрацептивов отмечена высокая частота их возникновения.

Это же относится и к внематочной беременности в анамнезе, так как гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по трубам и возникновение повторной внематочной беременности не исключается.

Преимущества

Отсутствие эстрогензависимых побочных реакций.
Лучшая переносимость.
Возможность применения во время лактации. ЧПТ могут быть использованы при грудном вскармливании, так как не влияют на количество и качество материнского молока и на продолжительность лактации. Имеются данные, что препараты, содержащие только гестаген, даже увеличивают количество материнского молока и удлиняют период лактации. Данный вид контрацепции может применяться через 6 нед. после родов (ВОЗ, 2004).
Меньшее, по сравнению с комбинированными эстроген-гестагенными контрацептивами, системное влияние на организм.
Прогестагены оказывают незначительное влияние на углеводный, жировой и белковый обмен, артериальное давление.
Выраженный лечебный и защитный эффект при альго-дисменорее, овуляторных болях, воспалительных заболеваниях органов малого таза, анемии, фиброзно-кистозной мастопатии, генитальном эндометриозе.

Прогестагены могут применяться у женщин с экстраге-нитальной патологией (пороки сердца, сахарный диабет бея сосудистых осложнений, варикозное расширение вен, гипер-тензия, мигрень), а также у курящих женщин старше 35 лет.
Возможность немедленной отмены препарата.

Недостатки

ЧПТ, за исключением Чарозетты, имеют менее выраженную эффективность по сравнению с КОК.
Высокая частота нарушений менструального цикла.
Ежегодный контроль за приемом таблеток.

Побочные эффекты

Наиболее частым побочным эффектом гестагенных контрацептивов является нарушение менструального цикла:

межменструальные кровянистые выделения,
укорочение менструального цикла,
олигоменорея,
менометроррагия.

Возможно возникновение нескольких типов таких нарушений одновременно.

По мере увеличения длительности применения гестагенных контрацептивов частота межменструальных кровянистых вы-делений уменьшается, и через 3—6 мес. они обычно прекращаются.

Случаи тяжелых маточных кровотечений, требующих терапевтического вмешательства, чрезвычайно редки (встречаются приблизительно у 0,5% женщин). Необходимость проведения эстрогенной терапии или кюретажа полости матки возникает редко. При применении гестагенов может также развиваться аменорея. Женщины, использующие гестагенные методы контрацепции, должны быть готовы к тому, что в первые 6 месяцев применения препарата у них могут наблюдаться нерегулярные кровянистые выделения, а затем, в последующие 6 месяцев и далее, редкие кровотечения или аменорея.

Нарушения менструального цикла в виде мажущего характера межменструальных кровянистых выделений и ациклических кровотечений у женщин, использующих чисто прогестиновые таблетки, наблюдаются в 15—20% случаев. Аменорея наблюдается крайне редко.

Некоторые женщины, принимающие контрацептивы, содержащие только гестаген, не могут привыкнуть к нарушениям менструального цикла, несмотря на разъяснения, даваемые им при консультировании. В связи с этим можно использовать различные подходы для уменьшения кровотечений. При отсутствии противопоказаний к применению эстрогенов назначаются комбинированные пероральные контрацептивы или эстрогены в малой дозе в течение 1—3 нед., что в большинстве слу-

чаев временно уменьшает или вообще прекращает кровотечение. Не рекомендуется назначать КОК для того, чтобы вызвать кровотечение в случае аменореи, возникшей в результате использования чисто прогестиновых контрацептивов. Эффективность гестагенной контрацепции повышает правильное консультирование.

Редко могут отмечаться такие побочные эффекты как:

повышение аппетита;
изменение массы тела;
снижение либидо;
депрессия;
тошнота;
рвота;
головные боли;
нагрубание молочных желез;
акне.

Большинство побочных эффектов, включая и появление нерегулярных маточных кровотечений, не представляют никакой угрозы для здоровья женщины, хотя и могут причинять беспокойство.

Чем меньше доза гестагена, тем реже встречаются вышеперечисленные реакции. Однако чем меньше доза гестагена, тем меньше и эффективность данного метода контрацепции.

Контрацептивная эффективность

Гестагены блокируют овуляцию, если они применяются в больших дозах. Противозачаточное действие в таком случае обусловлено прежде всего подавлением овуляции, вследствие чего происходят изменения со стороны эндометрия, церви-кальной слизи, что ведет к снижению фертильности. Микродозы гестагенов также обеспечивают контрацепцию у большинства женщин, но без подавления овуляции, а благодаря способности гестагенов повышать вязкость цервикальной слизи и тормозить секреторные изменения эндометрия. Ановуля-Ция наблюдается только у 25—40% женщин при использовании Микролюта и Эксклютона, а при использовании Чарозетты — У 97%. Этим объясняется невысокий эффект малых доз прогес-тагенов. Контрацептивная эффективность мини-пилей составляет от 0,14 до 10 беременностей на 100 женщин в течение 1 года.

Причинами низкой эффективности ЧПТ, кроме того, являются нерегулярный их прием, развитие рвоты и диареи в течение 2—4 ч после приема таблетки, одновременный прием других лекарственных средств (антибиотиков, транквилизаторов, снотворных, активированного угля, противосудорожных и

пртивотуберкулезных) и переход на различные низкокалорийные и вегетарианские диеты.

Возможное системное влияние на организм

Рецепторы к прогестерону имеются во многих тканях организма женщины, в частности, в головном мозге, костной системе, сосудистой стенке, матке, клетках цервикального канала, мочевого пузыря, тканях молочной железы и др. Именно с этим связано как контрацептивное действие про-гестагенов, так и их возможное системное влияние на организм.

Прогестагены обладают способностью влиять на нейрогор-моны и нейропептиды, содержащиеся в мозге, путем связывания с рецепторами прогестерона в ЦНС.

Нормальное функционирование гипоталамической области и других отделов головного мозга характеризуется определенным соотношением дофамина, серотонина и ацетилхоли-на. Именно в гипоталамической области мозга сосредоточены центральные стероидочувствительные системы (рецепторы), участвующие в механизме обратной связи.

Настроение, сексуальное поведение, питание, болевые ощущения и состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы регулируются Р-эндорфинами, вырабатываемыми гипоталамусом.

Применение прогестерона, ципротерона, норэтистерона и норгестимата увеличивает уровень Р-эндорфинов. Медро-ксипрогестерон и дезогестрел этой способностью не обладают. Андрогены снижают уровень р-эндорфинов (Genazzani A.R. el al., 1992).

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) играет важную роль в активности дофаминергических систем. В гипоталамической области, в частности в аденогипофизе, изменение концентрации одного медиатора влечет за собой сдвиги в концентрации других медиаторов. ГАМК — естественный медиатор мозговой ткани. Наибольшее ее количество отмечается в сером веществе мозга, в гипоталамической области, наименьшее — в спинном мозге, только следы - в других органах и тканях. Снижение уровня ГАМК в мозговой ткани у животных ведет к появлению феномена манежного бега и судорог. Повышение уровня ГАМК сопровождается атаксией, понижением двигательной активности, повышением судорожного порога.

Прогестерон и его метаболиты связываются с рецепторами ГАМК и оказывают психотропное действие на организм женщины, поэтому их применяют для лечения некоторых форм депрессии, агрессии, мигрени, эмоциональной возбудимос-

ти Прогестерон может оказывать гипнотический эффект, который используется для лечения предменструального синдрома и психологического стресса. При значительном увеличении концентрации прогестерона может наблюдаться сонливость.

В последнее время исследователей всего мира интересует вопрос о влиянии стероидов на ткань молочной железы. Мам-марный цикл существенно отличается от эндометриального. Хотя изменения в молочных железах происходят в течение цикла, однако пролиферативная и секреторная фазы не соответствуют эстрогенной и гестагенной активности, как в эндометрии. Наоборот, пик пролиферации тканей молочной железы наблюдается тогда, когда пролиферативный эффект в эндометрии минимален — когда имеется максимальная концентрация эндогенного прогестерона.

Эффект прогестагенов в отношении развития рака молочных желез до сих пор неясен; in vivo прогестагены в физиологических концентрациях одновременно оказывают как инги-бирующий, так и активирующий эффект на пролиферацию клеток молочной железы. Прогестагены снижают концентрацию рецепторов к эстрогенам в тканях молочной железы, активность 17р-оксистероиддегидрогеназы, которая способствует превращению неактивного эстрогена в активный, и концентрацию эстрадиола в тканях молочной железы. Прогестагены вызывают пролиферацию эпителиальных клеток и стимулируют как апоптоз, так и митоз. Во II фазе цикла объем ядер эпителиальных клеток больше, чем в пролиферативной фазе, и усиление митотической активности наблюдается только в секреторной фазе. Индекс апоптоза увеличивается во II фазу цикла и компенсируется увеличением индекса митоза в эту же фазу. В случае отсутствия этого балансирующего механизма молочная железа была бы увеличена в объеме вплоть до менопаузы. Прогестагены оказывают наиболее выраженное пролиферативное действие на молочные железы нерожавших женщин.

Весьма важным является влияние прогестагенов на костную систему женщины. Они стимулируют специфические рецепторы остеобластов, блокируют рецепторы к глюкокортикоидам, снижают ингибирующий эффект глюкокортикоидов на остео-синтез, оказывают антирезорбтивное действие.

Как и все стероиды, прогестагены влияют на метаболические процессы. Однако это влияние минимально. В частности, прогестагены в больших дозах могут оказывать влияние на углеводный обмен, снижая толерантность к глюкозе и повышая Концентрацию инсулина в крови. Имеется зависимость между

0x01 graphic

химической структурой прогестагена и влиянием на обмен глюкозы и инсулина.

Следует отметить, что влияние прогестагенов на углеводный обмен зависит не только от их химической структуры, но и от вида животных, на которых проводится исследование. В опы-тах на обезьянах показано, что применение прогестерона и нe-которых синтетических прогестинов приводит к повышению уровня инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы, причем толерантность к глюкозе не нарушается. По мнению исследователей, прогестерон вызывает образование метаболически неактивных форм инсулина. При введении экзогенного инсулина снижение содержания глюкозы в крови происходит медленнее на фоне приема прогестерона. Это свидетельствует об уменьшении скорости утилизации глюкозы на периферии. Мини-дозы прогестагенов не оказывают влияния на метаболизм углеводов у здоровых женщин.

Как и любые активные соединения, прогестагены могут оказывать влияние на липидный спектр крови. Прогестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонн кого кишечника, повышая активность липопротеинлипазы, ускоряют расщепление ЛПВП, тем самым снижая их содержание в плазме крови, и способствуют повышению ЛПНП. В больших дозах прогестагены могут привести к повышению коэффициента атерогенности (КА) — отношения суммы ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП. Повышение КА во время использования гормональной контрацепции является прогностически неблагоприятным, так как предрасполагает к повышению относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность влияния гестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов (см. раздел «Сравнительная характеристика прогестагенов, входящих в состав современных КОК»).

Прогестагены не вызывают существенных изменений в свертывающей системе крови и не ведут к увеличению риска возникновения тромбоэмболических осложнений у здоровых женщин. Если параметры гемостаза уже нарушены до начала приема гормональной контрацепции и имеются другие факторы риска, то риск возникновения тромбоэмболических заболеваний может быть повышен.

Присутствие рецепторов к эстрогенам и прогестагенам в эндотелиальной и гладкомышечной стенке сосудов свидетельствует о вовлечении половых гормонов в контроль за метаболизмом и вазоактивной функцией сосудистой стенки вен и артерий. Показано, что половые гормоны влияют на активность нейротрансмиттеров и вазоактивных пептидов в сосудистой

стенке, способствуя синтезу и высвобождению факторов вазо-дилатации и вазоконстрикции из эндотелия, и оказывают прямое влияние на расслабление гладко мышечной клетки. На артерии прогестагены в больших дозах могут оказать сосудосуживающее действие. Сосудосуживающий эффект прогестаге-нов проявляется только в месте нарушения целостности стенки сосуда и повреждения эпителия, что и может привести к гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и развитию артериального тромбоза. Поэтому женщины, имеющие в анамнезе ишемическую болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, атеросклероз, должны наблюдаться более тщательно. Влияния прогестагенов на вены не отмечено. Поэтому варикозное расширение вен не является противопоказанием для использования прогестагенов. Мини-дозы прогестагенов не оказывают влияния на сосудистую стенку.

Восстановление фертильности

После окончания применения ЧПТ сразу или в течение 3 мес. происходит нормализация менструального цикла и восстановление регенеративной функции.

Каких-либо отклонений в течении беременности и родов не наблюдается, тератогенного эффекта не установлено.

Таким образом, ЧПТ по сравнению с эстрогенсодержащи-ми контрацептивами оказывают меньшее системное влияние на организм женщины, не вызывают эстрогензависимых эффектов, могут использоваться во время лактации и у женщин с экстрагенитальной патологией и при непереносимости эст-рогенсодержащих препаратов. Они обладают выраженным лечебным и протективным эффектом при многих эстрогензависимых заболеваниях. Побочные реакции, возникающие при их использовании, как правило, не требуют какой-либо терапии. Однако эффективность ЧПТ, за исключением Чаро-зетты, уступает эффективности КОК, часто возникающие межменструальные кровянистые выделения снижают их приемлемость. Безопасность применения ЧПТ, как и любых других гормональных контрацептивов, зависит от тщательного учета противопоказаний, знания основ клинической фармакологии, прогнозирования и учета возможных осложнений и побочных реакций, индивидуального подхода, а также от возраста, состояния здоровья, особенностей интимной жизни, переносимости препарата, отношения половых партнеров к их назначению.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ

Инъекционная контрацепция

Возможность применения контрацептивов длительного действия продолжает привлекать внимание ученых всего мира. Наиболее изученным, распространенным и хорошо зарекомендовавшим себя инъекционным средством является депо мед-] роксипрогестерона ацетата (ДМПА, препарат Депо-Провера).

Описание метода

Депо-Провера представляет собой водную суспензию с активным ингредиентом — медроксипрогестерона ацетатом (17-гидроксипрогестерон с метиловой группой в положении 6, рис. 2.16) в дозе 150 мг. Прогестагенная активность ДМПА превышает активность 17а-гидроксипрогестерона в 6—10 раз ДМПА лишен эстрогенной и андрогенной активности, свойственной некоторым стероидам, используемым с целью предупреждения беременности.

Абсолютные противопоказания (согласно медицинским «Критериям приемлемости использования методов контрацепции», ВОЗ, 2004):

тромбоз глубоких вен, тромбоэмболии, в том числе в анамнезе;
длительная иммобилизация после хирургических операций;
тромбогенетические мутации (фактор Лейдена, протром-биновые мутации и т.д);

инсульт, ИБС (в том числе в анамнезе);

заболевания клапанов сердца (осложненных легочной ги-пертензией, мерцанием предсердий и т.д.);
множественные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний;
гипертония (АД сист. > 160 мм рт.ст. или АД диаст. >100 мм рт.ст.);

вирусный гепатит;
злокачественные опухоли печени;
беременность;
кровотечения из половых путей неясного генеза;
рак молочных желез (имеющийся в настоящее время).

Механизм контрацептивного действия

Контрацептивное действие ДМПА обусловлено различными механизмами, важнейшими из которых являются подавление овуляции и изменение эндометрия, при котором имплантация яйцеклетки невозможна. Контрацептивный эффект осуществля-

0x01 graphic

Рис. 2.16. Химическая структура медроксипрогестерона ацетата.

ется на различных уровнях системы гипоталамус—гипофиз—яичники—матка (более подробно о контрацептивном эффекте про-гестагенов см. в соответствующих разделах Руководства).

Преимущества:

длительная пролонгированная контрацепция;
стойкий защитный эффект в отношении рака эндометрия;
отсутствие эстрогензависимых побочных эффектов;
отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля за использованием;
уменьшение объема менструальной кровопотери;
повышение уровня гемоглобина;
снижение риска воспалительных заболеваний;
снижение частоты кандидозного вульвовагинита;
отсутствие выраженных изменений со стороны факторов свертывания крови и липидного обмена.

Недостатки

1. Нарушения менструального цикла.

Возникают у большинства женщин на фоне приема препарата и чаще характеризуются ациклическими необильными кровянистыми выделениями продолжительностью 15 дней и более, которые наблюдаются в течение первых месяцев использования препарата. Согласно данным большинства исследователей, при обильных кровянистых выделениях эффективным лечением является повторная инъекция ДМПА, произведенная на их фоне. Третья и последующие инъекции должны

производиться в обычные сроки, т.е. с интервалом в 90 дней (Прилепская В.Н., Тагиева Т.Т., 1996; Gertig D. et al., 2004).

С увеличением длительности применения ДМПА частота и продолжительность кровянистых выделений сокращаются, может возникнуть олигоменорея, затем аменорея, что связано с изменениями в эндометрии, прекращением в нем циклических процессов в результате продолжающейся контрацепции. При аменорее рекомендуется исключить беременность с помощью известных методик. Лечения аменореи не требуется, так как после отмены контрацепции цикл восстанавливается са| мостоятельно (Bescrovniy S., Kira E., 2003; Gertig D., 2004).

2. Отсроченное восстановление фертильности.

3 Резорбция костной ткани при длительном применении.

4. Невозможность быстрой отмены данного метода контрацепции.

Возможные побочные эффекты и осложнения

Иногда могут возникнуть такие побочные реакции, как головная боль, снижение либидо, отеки, прибавка в весе. Как правило, побочные реакции не носят выраженного характера и ис-J чезают самостоятельно в первые месяцы контрацепции.

Учитывая, что ДМПА — гестагенный контрацептив, его применение может сопровождаться появлением кровянистых выделений (различной интенсивности), возникающих, как правило, на протяжении первых месяцев применения и имеющих тенденцию к уменьшению при дальнейшем использовании препарата. По данным исследования, проведенного в ГУ НЦ АГиП РАМН, на фоне применения ДМПА у 96,6% женщин наблюдались нарушение менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений (различной интенсивности и длительности) и аменорея. Продолжительность кровянистых выделении не превышала 8 дней в месяц. У большинства пациенток по| истечении первых 3 месяцев контрацепции частота, продолжительность и интенсивность кровянистых выделений уменьшались с последующим развитием аменореи. Так, к 6-му месяцу контрацепции аменорея наблюдалась у 20% женщин, через 12 мес. — у каждой третьей (Прилепская В.Н., Тагиева ТТ., 1996).

При необильных кровянистых выделениях не требуется назначения какой-либо терапии, так как они имеют тенденцию к уменьшению при дальнейшем применении препарата.

Обильное кровотечение на фоне приема ДМПА возникает крайне редко, менее чем у 1 из 1000 женщин.

В случае обильного и/или длительного кровотечения прежде всего необходимо исключить нераспознанную ранее органическую патологию репродуктивной системы. Обязательным

является определение уровня гемоглобина. При обнаружении железодефицитной анемии следует рекомендовать соответствующие препараты (Lamarque J.M., 2003).

При более обильных и длительных кровянистых выделениях, что встречается крайне редко, рекомендуется применение эстрогенов (Микрофолин) в суточной дозе, эквивалентной 0,05—0,1 мг этинилэстрадиола в течение 7-15 дней на протяжении 1—2 циклов. Однако до сих пор не проведены работы по изучению эффективности эстрогенной терапии при лечении менструальных нарушений, связанных с применением инъекционных контрацептивов.

У некоторых женщин, применяющих ДМПА, отмечается небольшая прибавка в весе. В большинстве исследований сообщается об увеличении массы тела от 0,5 до 2 кг к концу первого года применения (Lamarque J., 2003; Truael J., 2004). Согласно исследованию ВОЗ (1991), среднее увеличение массы тела у 607 женщин, применявших ДМПА, составило 1,5 г (Shirley S., 2001; Bescrovniy S. et al, 2003).

При увеличении массы тела рекомендуется в первые 1—3 месяца соблюдать субкалорийную диету с ограничением жидкости, жиров и углеводов, особенно это относится к женщинам, склонным к ожирению.

При появлении отеков рекомендуется ограничивать количество жидкости.

Поданным Т.Т. Тагиевой (1996), у 48% женщин применение ДМПА сопровождалось быстро проходящими побочными реакциями в виде повышения массы тела, тошноты, незначительных отеков.

Возникновение и исчезновение побочных реакций в первые 3 месяца контрацепции подтверждают концепцию о существовании адаптационного периода, по истечении которого приемлемость гормонального средства повышается.

Результаты проведенных исследований показали, что осложнения и побочные реакции, как правило, связаны с бесконтрольным и длительным применением препарата без учета особенностей женского организма и противопоказаний к применению, что наблюдается в тех случаях, когда женщина принимает препарат без должного врачебного наблюдения или он назначается врачом, недостаточно знакомым с вопросами контрацепции, фармакологическими особенностями препарата, показаниями и противопоказаниями к их назначению.

Схема применения

ДМПА в качестве контрацептивного средства вводят 1 раз в 90 дней в дозе 150 мг внутримышечно. Первую инъекцию не-

обходимо произвести в течение первых 7 дней менструального цикла. Соблюдение этого правила чрезвычайно важно, поскольку при этом исключается введение гормонального контрацептива на раннем сроке еще не диагностированной беременности, а также для получения максимального контрацептивного эффекта в течение первого месяца. Последующие инъекции ДМПА проводят с 3-месячными интервалами.

При введении препарата во избежание неправильной дозировки микрокристаллического соединения необходимо тща-тельно встряхнуть флакон перед наполнением шприца суспензией. Раствор вводят глубоко внутримышечно в ягодичную или дельтовидную мышцу. Первоначальный уровень ДМПА в плазме крови высок, а затем постепенно снижается. Однако высокий контрацептивный эффект одной инъекции сохраняется в течение 3 мес. и дольше.

Процедура введения проста, не связана с половым актом и в отличие от большинства пероральных контрацептивов не требует ежедневного самоконтроля.

Наблюдение за пациентками осуществляется в соответствии с рекомендациями ВОЗ (см. гл. 6).

Эффективность

Одна внутримышечная инъекция препарата обеспечивает надежный контрацептивный эффект на 3 мес. (99,7%).

Высокая контрацептивная эффективность ДМПА подтверждена более чем в 90 странах мира, включая Великобританию, Германию, Бельгию, Францию, США, и около 3,5 млн женщин всего мира пользуются данным видом предохранения от не-планируемой беременности.

В результате многоцентрового исследования по применению ДМПА в дозе 150 мг с интервалом в 90 дней у 3856 женщин показано, что частота наступления беременности составила 0,25 на 100 женщин за 1 год (Selim A.G., 2002).

Как показали исследования, предупреждение беременности с помощью внутримышечного введения ДМПА в дозе 150 мг каждые 3 месяца по эффективности не уступает другим методам контрацепции и даже превосходит многие из них. Так, число беременностей в течение 1 года при применении ДМПА составляет 0,3-1%, пероральных контрацептивов -1 -7%, баьерных методов - до 22% и больше (Yasasever V. et al., 2003).

Таким образом, ДМПА является надежным контрацептивным препаратом, по эффективности сопоставимым с хирургической стерилизацией.

Влияние на метаболические процессы

Установлено, что препарат не оказывает отрицательного влияния на состояние желудочно-кишечного тракта и функцию печени, тем самым предотвращая возможность возникновения метаболических изменений. Он также не вызывает высаженных изменений со стороны факторов свертывания крови и липидного обмена, которые могут возникнуть при приеме некоторых пероральных контрацептивов, что определяет его преимущества перед ними в отношении риска возникновения сердечно-сосудистых нарушений.

Многие исследователи, анализируя данные эпидемиологических исследований, не обнаружили связи между повышением риска ИБС и применением ДМПА. Установлено, что ДМПА не повышает частоту тромбозов, поскольку изменения свертывающей системы происходят в основном под влиянием эстрогенного компонента гормональных контрацептивов (Selim A.,2001).

Большинство исследователей считает, что ДМПА не влияет на ферментативную и экскреторную функции печени, не оказывает влияния на показатели активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина в крови. По данным литературы, даже длительное применение ДМПА не оказывает существенного влияния на уровни альбумина и глобулинов плазмы крови. Также не выявлено существенных изменений в плазменных концентрациях таких микроэлементов, как натрий, калий, кальций, магний, цинк, фосфор и медь (Sotanie-mi E.A., 2003; Parkin D.M., 2004).

Восстановление фертильности после отмены ДМПА

После прекращения применения ДМПА у большинства женщин отмечается отсроченное восстановление фертильности. Средняя длительность периода от последней инъекции до восстановления овуляторных циклов составляет 5,5 мес. У части женщин этот период составляет 1—2 года, при этом фер-тильность быстрее восстанавливается у более молодых женщин. Наличие беременностей в анамнезе и общая продолжительность применения ДМПА не влияют на скорость восстановления фертильности.

Имеются данные о том, что через 1 год после отмены ДМПА число беременностей составило от 5 до 10%. В последующем, к 15-му месяцу отмены препарата, частота наступления беременности возрастает до 75%, а через 2 года — до 95% (Ferguson D., 2003).

По данным другого крупномасштабного исследования, в течение первых 12 месяцев после прекращения применения

0x01 graphic

ДМПА запланированная беременность наступила у 70% жен-щин(Тгиае1.,2004).

Таким образом, клинические исследования, проведенные в нескольких странах, показывают, что задержка в восстановлении фертильности после применения ДМПА не ведет к последующему бесплодию и фертильность восстанавливается, но, как правило, она отсрочена по времени.

Неконтрацептивные лечебные эффекты

Использование ДМПА снижает риск развития воспалительных заболеваний органов малого таза и частоты кандидоз-ного вульвовагинита.

В связи с тем что применение ДМПА способствует уменьшению объема менструальной кровопотери, у женщин, применяющих данный препарат, повышаются уровень гемоглобина и продолжительность жизни эритроцитов.

С нашей точки зрения, целесообразно назначать ДМПА в тех случаях, когда препарат будет оказывать не только контрацептивное, но и лечебное действие. Речь идет о таких заболеваниях, как гиперпластические процессы эндометрия, внутренний эндометриоз, миома матки небольших размеров, в связи с чем применение ДМПА представляется особенно перспективным у женщин в возрасте старше 35 лет (Кулаков В.И. и др., 1998; Кулаков В.И., Прилепская В.Н., 2002).

В ГУ НЦ АГиП РАМН на протяжении 3 лет проводилось изучение влияния препарата на нормальную ткань молочных желез (35 женщин) и на гиперпластические процессы в молочных железах (35 пациенток). Состояние молочных желез оценивали на основании жалоб пациенток, осмотра, пальпации через каждые 3, 6, 9, 12 месяцев. Бесконтрастная маммография проводилась на 8—10-й день менструального цикла. Контрольное рентгенологическое исследование — после окончания контрацепции, но не ранее чем через 1—2 года. В результате наблюдения было выявлено, что под влиянием ДМПА регресс диффузных гиперпластических процессов молочных желез наблюдался у большинства женщин через 12 мес. от начала контрацепции. Вместе с тем у трети женщин рентгенологическая картина оставалась такой же, что и до начала контрацепции.

Таким образом, ДМПА является одним из эффективных контрацептивных средств. Кроме того, при ряде заболеваний применение ДМПА может оказывать и лечебный эффект.

ИМПЛАНТАЦИОННАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ

В 80-е годы XX века большую популярность приобрела им-плантационная контрацепция. Этот метод продолжает совершенствоваться и по сей день. Наиболее известным из имплан-тационных препаратов является Норплант.

Разработка Норпланта началась в 1965 г. Для клинического применения Норплант впервые был одобрен в 1983 г. В настоящее время Норплант зарегистрирован и разрешен к применению более чем в 60 странах мира.

Описание метода

Система Норплант состоит из шести цилиндрических по-лиметилсилоксановых (силастиковых) капсул, содержащих гестаген — левоноргестрел. Капсулы Норпланта устанавливаются подкожно, на внутренней поверхности левого плеча в форме веера (рис. 2.17) с помощью простого троакара.

Каждая капсула имеет длину 34 мм, диаметр около 2,5 мм и содержит 36 мг левоноргестрела.

0x01 graphic

Рис. 2.17. Схема установки капсул Норпланта.

Гормон диффундирует сквозь силастиковую стенку с постоянной скоростью. Следует отметить, что в первые несколько месяцев после введения Норпланта скорость диффузии левоноргестрела в окружающие ткани и кровь составляет 80 мкг/сут., но затем постепенно снижается и к концу первого года использования достигает 30—34 мкг/сут.

Противопоказания (в соответствии с «Критериями приемлемости использования методов контрацепции», ВОЗ, 2004). Абсолютные противопоказания:

известная или подозреваемая беременность;
маточные кровотечения неясной этиологии;
нарушения свертывающей системы крови, в том числе тромбозы, тромбофлебиты;
частые головные боли;
острые заболевания печени;

• рак молочной железы, эндометрия, яичников.
Относительные противопоказания:

прием рифампицина или противосудорожных препаратов;
стенокардия;
инсульт;
циркуляторные нарушения;
доброкачественные или злокачественные опухоли печени.

Механизм контрацептивного действия

Контрацептивное действие Норпланта определяется несколькими механизмами. Подавление овуляции является одним из основных механизмов контрацептивного действия левоноргестрела. Оно происходит в результате ингибирующего воздействия на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему и, как следствие этого, подавления секреции гонадотропи-нов ЛГ и ФСГ. Снижение или подавление секреции гонадот-ропинов препятствует созреваниию фолликулов в яичнике, ингибирует овуляцию и предовуляторный пик ЛГ. Воздействие на эндометрий характеризуется торможением пролифера-тивных процессов и развитием атрофических изменений в слизистой оболочке матки, что препятствует имплантации. Цервикальная слизь под воздействием левоноргестрела становится более густой и вязкой, что затрудняет и нарушает пенет-рацию сперматозоидов. Под воздействием левоноргестрела изменяются процессы созревания клеток многослойного плоского эпителия влагалища — увеличивается количество промежуточных клеток. Предполагается также возможность воздействия левоноргестрела на активность ферментов, участвующих в процессе проникновения сперматозоидов в яйцеклетку.

Таким образом, механизм контрацептивного действия ле-воноргестрела в основном идентичен всем рилизинг-сите-мам, основан на блокаде овуляции, нарушении процесса имплантации и изменении транспорта гамет и функции желтого тела.

Схема применения

Имплантация проводится в первые 5-7 дней от начала менструации или сразу после произведенного аборта.

Норплант рекомендуется прежде всего тем, кто не желает иметь детей в течение ближайших нескольких лет, и тем, кто вообще не планирует беременность и роды либо закончил свою репродуктивную функцию, но и не хочет прибегнуть к необратимым методам контрацепции, например стерилизации. Помимо этого, Норплант может быть предложен женщинам, которые лишены постоянного источника получения контрацептивов, и пациенткам сразу после произведенного аборта.

Неконтрацептивные лечебные эффекты

Исследования последних лет показали, что гормональные контрацептивы, в том числе и Норплант, не только предотвращают нежелательную беременность, но и способствуют снижению риска опухолевых заболеваний, к которым относятся рак яичников и рак эндометрия. В связи с тем что гормональные контрацептивы способны блокировать овуляцию, они оказывают про-тективное действие в отношении рака яичников, уменьшая потребность в репарации эпителия после повторных овуляций. Предотвращая пролиферативные процессы, повторяющееся отторжение и репарацию эндометрия, гормональные контрацептивы уменьшают частоту возникновения рака эндометрия.

Эффективность

Согласно данным I.Sivin (1980), в течение первого года после имплантации Норпланта беременность наступает лишь у одной женщины из 500, что составляет 0,2%. Данные Совета по народонаселению, основанные на исследовании 12 333 женщин, свидетельствуют о том, что процентный показатель неудач составляет 1,2, 1,6 и 0,4% беременностей в год соответственно для второго, третьего, четвертого-пятого года использования Норпланта.

Основываясь на результатах исследования 10 710 женщин, использующих Норплант, I.Sivin (1988) отметил, что большинство случаев беременности (индекс Перля — 0,94) в первый год использования Норпланта наступило еще до имплантации. Поэтому ВОЗ с 1995 г. рекомендует производить имплантацию Норпланта в течение первых 7 дней менструального цикла или сразу после произведенного аборта.

Капсулы Норпланта подлежат обязательному удалению в конце пятого года использования препарата.

Таким образом, Норплант, при соблюдении рекомендаций о сроках введения имплантата и его удаления или замены, находится в ряду эффективных форм обратимой контрацепции.

Восстановление фертильности после удаления Норпланта

Восстановление фертильности, вне зависимости от причины удаления имплантированного препарата, происходит дос таточно быстро. Исследования, проведенные J.C.Konje и соавт. (1992), показали, что после удаления Норпланта овуляция восстанавливалась постепенно, но в течение 7 нед. восстановление овуляции произошло у всех женщин, а уже в первом цикле после удаления Норпланта у некоторых женщин наступила беременность.

Возможные побочные эффекты и осложнения

Одним из побочных действий Норпланта являются нарушения менструального цикла. Эти нарушения могут проявляться в виде длительных менструальноподобных кровотечений, кро-вянистых выделений, нерегулярных менструаций, аменореи. Вместе с тем, следует отметить, что нарушения менструального цикла значительно чаще наблюдаются в первый год применения Норпланта, в то время как вероятность возникновения аменореи возрастает по мере увеличения продолжительности использования препарата.

Несмотря на отсутствие данных о неблагоприятном влиянии нерегулярных менструаций и аменореи на здоровье женщин, непредсказуемые эпизоды кровотечений или кровянистых выделений мажущего характера могут причинять женщине неудобства, а длительная аменорея заставляет подозревать незапланированную беременность.

К сожалению, нет эффективного способа диагностики, на основании которого можно было бы заранее предсказать, в ка-ких случаях следует ожидать нарушения менструальной функции. Некоторые авторы высказывают предположение, что чаще кровотечения возникают у тех женщин, которые в прошлом, еще до применения Норпланта, имели различные нарушения менструального цикла.

Кроме того, у части женщин наблюдаются головные боли, тошнота, нервозность, масталгия, акне, увеличение массы те-ла. Крайне редко введение и удаление Норпланта может сопровождаться воспалительным процессом кожи и подкожной клетчатки в месте имплантации. Обычно это связано с нарушениями правил асептики.

Влияние на метаболические процессы

На основании исследований A.Benenson и соавт. (1995), J.Barbosa и соавт. (1995), Z.Haler и соавт. (1996) можно сделать вывод о том, что использование Норпланта не связано с нару-

щением функции печени, почек, надпочечников, щитовидной железы. Однако J.Veigas и соавт. (1988) выявили снижение содержания липопротеинов высокой плотности у женщин, применяющих Норплант.

Норплант оказывает лишь незначительное влияние на углеводный обмен. Не имеет клинического значения выявленное очень слабое действие левоноргестрела на толерантность к глюкозе.

Согласно данным литературы, препарат изменяет усвоение кальция костной тканью и снижает его почечную экскрецию.

Применение гестагенов пролонгированного действия, таких как инъекционные контрацептивы и подкожные имплан-таты, является эффективным и приемлемым средством контрацепции для кормящих грудью матерей. Норплант не оказывает неблагоприятного влияния на лактацию, состав грудного молока и развитие ребенка.

Анализ наблюдения за 100 женщинами (50 - в раннем репродуктивном возрасте, 50 — в позднем репродуктивном возрасте), которым был имплантирован Норплант, показал его высокую эффективность (не зарегистрировано ни одного случая наступления беременности), хорошую переносимость — 3% удалений имплантата до окончания срока действия (Гогаева Е.В., 2000).

Норплант, как уже было сказано, состоит из шести капсул, что создает дополнительные трудности при введении и удалении. Именно для решения таких проблем в начале 90-х годов прошлого века был предложен однокапсульный имплантаци-онный контрацептив Импланон, содержащий этоногестрел — высокоселективный гестаген последнего поколения, биологически активный метаболит дезогестрела.

Описание метода

Этоногестрел является производным 19-нортестостерона и имеет высокую аффинность к прогестероновым рецепторам в тканях-мишенях. Контрацептивный эффект Импланона обусловлен подавлением овуляции. Овуляция отсутствует в течение первых двух лет и очень редко отмечается на третьем году использования Импланона. Кроме ингибирования овуляции Импланон также вызывает изменение вязкости цервикальной слизи, препятствующее проникновению сперматозоидов.

Противопоказания к применению Импланона такие же, как и для Норпланта.

Схема применения

Импланон вводится под кожу на 1—5-й день менструального цикла, сразу после аборта или на 21—28-й день после родов.

Импланон представляет собой одну силастиковую (эвата-новую) капсулу длиной 40 мм, диаметром 2 мм, не имеющую полости и состоящую из системы мембран и действующего вещества этоногестрела, выделяющегося с постоянной скоростью по биологическому градиенту. Толщина наружной мембраны 0,06 мм. Оболочка капсулы состоит из 100% этиленвинил-ацетата, сердцевина — из 28% этиленвинилацетата (46 мг) и 72% этоногестрела. В каждой капсуле Импланона содержится 68 мг этоногестрела.

После введения Импланона этоногестрел быстро попадает в системный кровоток. Концентрация, достаточная для инги-бирования овуляции, достигается в течение 1 дня.

Эффективность

В клинических исследованиях не зарегистрировано беременностей у женщин, использующих Импланон, в общей сложности в течение 73 429 циклов. Индекс Перля для трехлетнего наблюдения равен 0,95 (доверительный интервал 0,00-0,07) (Affandi В., 1998).

Восстановление фертильности

Контрацептивный эффект Импланона обратим, что подтверждается быстрым восстановлением нормального менструального цикла после удаления имплантата. Хотя Импланон ингибирует овуляцию, все же полной супрессии функции яичников не происходит. Средняя концентрация эстрадиола сохраняется на уровне, выше того, что обычно выявляется в ранней фолликулиновой фазе.

Влияние на метаболические процессы

В двухлетнем исследовании проводилось определение минеральной плотности костной ткани у 44 пациенток, использующих Импланон, и сравнивалось с таковой в контрольной группе из 29 женщин, использующих внутриматочные средства. Не было отмечено негативного влияния препарата на костную массу (Beerthuizen R. et al, 2000). При использовании Импланона не выявлено клинически значимых отклонений в ли-пидном обмене. Однако ациклические кровянистые выделения и аменорея возникают при его применении достаточно часто.

С увеличением времени использования накапливаются данные ретроспективных и проспективных исследований по применению имплантационной контрацепции. Следует отметить, что в настоящее время Норплант не поставляется в Россию. Проводятся клинические испытания по применению Импланона, но пока он в России не зарегистрирован.

ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМА

Введение лекарственных средств посредством трансдер-мального пластыря является современным и неинвазивным методом, который прост в применении и обладает обратимым действием. Трансдермальные системы используются в различных областях медицины с 90-х годов прошлого столетия, в частности в кардиологии (с целью купирования стенокардии, антигипертензивные), в онкологии (обезболивание при онкологических заболеваниях), в гинекологии (заместительная гормонотерапия) и т.д.

Прогресс в усовершенствовании трансдермальных систем с использованием новых технологий привел к созданию полимеров не только для улучшения адгезивных и функциональных свойств пластырей, но и улучшения возможности их более длительного применения, что, безусловно, явилось толчком для их использования с целью контрацепции.

Трансдермальный метод «доставки» действующего вещества исключает эффект первичного прохождения через печень, обеспечивает равномерную концентрацию препарата в плазме крови в течение суток, дает дополнительную уверенность в контрацептивном эффекте: нет необходимости в дополнительном применении контрацепции при диарее, рвоте, а также в тех случаях, когда женщина забыла заменить пластырь на новый (в течение 48 ч контрацептивный эффект сохраняется).

Присутствующая на российском рынке трансдермальная контрацептивная система ЕВРА представляет собой тонкий пластырь, площадь контакта которого с кожей равна 20 см². Каждый пластырь содержит 600 мкг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 6 мг норэлгестромина (НГ). В течение 24 ч система выделяет в кровь 150 мкг НГ и 20 мкг ЕЕ, что обеспечивает контрацептивный эффект. По суточному выделению гормонов ЕВРА соответствует комбинированным микродозированным оральным контрацептивам. Концентрация в сыворотке крови норэлгестромина и этинилэстрадиола, которые выделяются из трансдер-мального пластыря, остаются в соответствующих пределах в течение 7 дней использования независимо от места его расположения (живот, ягодицы, рука, торс). Норэлгестромин — это высокоселективный гестаген последнего поколения, является биологически активным метаболитом норгестимата. Доказано, что норэлгестромин обладает высокой гестагенной активностью, эффективно подавляет овуляцию, повышает вязкость шеечной слизи (Abrams L.S. et al., 2002). Химические формулы ЕЕ и НГ представлены на рисунке 2.18.

Структура накожного пластыря представлена четырьмя слоями:

0x01 graphic

Рис. 2.18. Химические формулы норэлгестромина и этинилэстрадио-ла.

Содержит активные ингредиенты: ЕЕ и НЕ
Защитный слой, формирующий внешнюю поверхность пластыря и защищающий ингредиенты от повреждения.
Проницаемая мембрана, контролирующая высвобожде- i ние ЕЕ и НЕ через кожу.
Прилипающая внутренняя поверхность, с помощью которой пластырь удерживается на коже.

Противопоказания к применению накожной контрацепции:

беременность или подозрение на нее;
кровотечения из половых путей неясной этиологии;
венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия (в том числе и в анамнезе), а также наличие множественных факторов риска артериального тромбоза: тяжелая артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт.ст. и выше), диабетическая ангиопатия, наследственная дислипопро-теинемия, наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу;
тяжелые заболевания и опухоли печени;
гормонозависимые опухоли репродуктивной системы;

мигрень с очаговой неврологической симптоматикой;
период лактации;
заболевания кожи;
повышенная чувствительность к компонентам препарата. Недопустимо применение пластыря на область молочных

желез, а также на гиперемированные или поврежденные участки кожи.

Механизм контрацептивного действия накожного пластыря обусловлен подавлением овуляции и повышением вязкости шеечной слизи. Установлено, что ЕВРА подавляет овуляцию так же эффективно, как и комбинированные оральные контрацептивы.

О высокой приемлемости трансдермальной системы ЕВРА свидетельствует целый ряд последних исследований. Хорошие фармакокинетические свойства трансдермального пластыря позволяют поддерживать эффективный уровень гормонов в различных условиях жизни женщины.

Преимущества:

• длительная неежедневная контрацепция;

выделение гормонов по биологическому градиенту и, следовательно, отсутствие колебаний уровня гормонов на протяжении суток;
отсутствие необходимости ежедневного самоконтроля за использованием контрацептивного средства;
непероральный путь введения;
отсутствие эффекта первичного прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень;

• быстрое восстановление фертильности после отмены.
Трансдермальная контрацептивная система обеспечивает

постоянную и равномерную доставку гормонов в течение недели. Когда пластырь наклеивается на кожу, активные ингредиенты начинают диффундировать непосредственно через кожу в кровоток со скоростью, регулируемой мембраной. Этот важный фактор, который помогает избежать или снизить ряд неблагоприятных эффектов, возникающих при других способах применения контрацепции. Накожная система обеспечивает устойчивое, продолжительное высвобождение активных веществ и служит реальной альтернативой для женщин, которым сложно ежедневно помнить о приеме таблеток.

Активные гормоны, содержащиеся в пластыре ЕВРА, проникают через кожу в капилляры и затем в системный кровоток (см. рис. 2.19).

Большим преимуществом пластыря является то, что заболевания ЖКТ (рвота, диарея) не препятствуют введению препарата и не влияют на его эффективность.

0x01 graphic

Рис. 2.19. Трансдермальная абсорбция из пластыря ЕВРА.

Недостатки

В редких случаях пластырь может отклеиваться или вызывать раздражение кожи на месте аппликации. Он не рекомендуется женщинам с массой тела 90 кг и более. Накожный пластырь не защищает от ИППП и ВИЧ.

Адгезивные свойства трансдермального пластыря изучены в трех клинических исследованиях: 3319 женщин использовали его на протяжении 13 мес. Частота преждевременной замены пластыря составила 4,7%: по причине полного отторжения — 1,8, частичного — 2,9%. Заменить 1,7% пластырей пришлось в связи с отклеиванием из-за воздействия повышенной температуры окружающей среды и 2,6% — из-за повышенной влажности. Только 1 из 87 пластырей полностью отторгся при воздействии интенсивных физических нагрузок. Таким образом, исследования выявили хорошие адгезивные свойства контрацептивных трансдермальных пластырей.

При отклеивании пластыря рекомендуется его заново приклеить, в случае неудачи — использовать новый пластырь. Важно знать, что при полном отклеивании пластыря сохраняется в

полной мере защита от беременности в течение 24 ч без использования каких-либо методов контрацепции. При раздражении кожи рекомендуется снять пластырь и приклеить новый на другое место. Женщинам с массой тела 90 кг и более следует рекомендовать другие методы контрацепции, так как наличие большого жирового слоя препятствует диффузии компонентов.

Следует отметить, что использование пластырей не защищает от инфекций, передающихся половым путем и ВИЧ-инфекции, поэтому при повышенном риске заражения необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Возможные побочные эффекты и осложнения. Побочные эффекты, типичные для гормональной контрацепции (головная боль, межменструальные кровянистые выделения), при использовании ЕВРА в большинстве случаев были выражены в легкой и умеренной степени, носили транзиторный характер и не ограничивали возможности использования пластыря в последующем (Smallwood G et al., 2001). Только 6% женщин отказались от дальнейшего использования ЕВРА по причинам побочных реакций.

В сравнительном исследовании пластыря ЕВРА с трехфазным пероральным контрацептивом частота возникновения побочных эффектов (тошнота, головная боль, межменструальные кровянистые выделения) была сходной в обеих группах. Кожные реакции отмечались у 20,2% женщин, использовавших пластырь ЕВРА, однако эти реакции были в основном выражены в легкой и умеренной степени, самостоятельно исчезали в течение первых месяцев использования пластыря и привели к прекращению использования контрацепции только у 2,6% женщин (Audet М.-С. et al., 2001).

Схема применения

В течение месяца используются три контрацептивных пластыря. Каждый пластырь используется в течение 1 нед. (7 дней), а затем в тот же день недели заменяется на другой. В дальнейшем следует сделать 7-дневный перерыв, в течение которого наступает менструальноподобная реакция (см. рис. 2.20).

ЕВРА следует наклеивать на чистую, сухую, здоровую кожу области ягодиц, живота, плеча или верхней части туловища, за исключением области молочных желез. Каждый следующий пластырь необходимо наклеивать на другой участок кожи, возможно в пределах одной анатомической области.

Пластырь при наклеивании необходимо плотно прижать к телу, чтобы его края хорошо соприкасались с кожей. Следует

0x01 graphic

Рис. 2.20. Схема использования ЕВРА.

подчеркнуть, что нельзя наносить кремы, лосьоны, пудры и другие местные парфюмерные средства на те участки кожи, где будет прикреплен пластырь.

Если женщина начинает применение пластыря не с первого дня цикла, то следует одновременно использовать барьерные методы контрацепции в течение первых 7 дней контрацепции.

Если женщина переходит с использования комбинированного перорального контрацептива на использование пластыря ЕВРА, то пластырь следует наклеить на кожу в первый день менструальноподобной реакции, начавшейся после прекращения приема КОК. Если применение ЕВРА начинается позже первого дня менструации, то в течение 7 дней следует использовать дополнительные (барьерные) методы контрацепции.

Если женщина переходит от использования рилизинг-сис-тем, содержащих только прогестаген, к использованию ЕВРА, то это следует сделать в день удаления имплантата или в день, когда должна быть сделана очередная инъекция, но в течение первых 7 дней применения ЕВРА следует использовать барьерные методы контрацепции.

Пластырь хорошо прилипает к коже и сохраняет свою эффективность при плавании, различных водных процедурах, выполнении физических упражнений, а также в условиях по-вышенной влажности (при купании, в сауне и др.).

Эффективность

Накожный пластырь является высокоэффективным методом предупреждения беременности (индекс Перля 0,6). Эффективность пластыря не зависит от места аппликации (живот, ягодицы, верхняя часть руки или торс) и таких факторов, как повышение температуры окружающей среды, влажности, физических нагрузок, погружения в холодную воду (Abrama L.S. et al., 2002).

Неэффективность метода составляет от 0,4 до 0,6%, что является очень низким показателем (Zieman M. et al., 2002).

Влияние на метаболические процессы

Результаты клинических исследований, проведенных с 2000 по 2004 г., подтвердили отсутствие отрицательного влияния на показатели АД, массу тела, гемостаз.

Анализ данных трех клинических исследований показал отсутствие изменений средних значений общего холестерина и триглиперидов в динамике контрацепции по сравнению с исходными данными. Среди 3300 женщин, применявших пластырь ЕВРА, не наблюдалось ни одного случая возникновения гиперлипидемии (Sibai В. et al., 2002).

В открытом исследовании, проведенном в 71 центре с участием 1672 женщин, не наблюдалось увеличения массы тела при использовании пластыря ЕВРА в течение 1 года (Smallwood G. et al., 2001).

Восстановление фертильности после отмены ЕВРА

На основании ряда исследований был сделан вывод, что детородная функция после отмены использования накожного пластыря восстанавливается в течение 1—3 мес. более чем у 90% женщин, что соответствует биологическому уровню фертильности. За этот временной интервал происходит быстрый подъем уровней ЛГ и ФСГ.

Неконтрацептивные лечебные эффекты ЕВРА

Лечебный эффект отмечен при: дисменорее, симптомах предменструального синдрома, железодефицитных анемиях (за счет уменьшения менструальной кровопотери), воспалительных заболеваниях органов малого таза, внематочной беременности и др. Снижается риск развития функциональных кист яичников, рака эндометрия, яичников. Использование пластыря также оказывает положительное влияние на кожу при акне и гирсутизме.

90% женщин, принимавших участие в многоцентровых исследованиях, оценили трансдермальную контрацептивную систему ЕВРА как «очень удобное средство по сравнению с методом, использующимся ранее», 86% остались «удовлетворенными в высокой степени» (Zieman M. et al., 2002).

Клинические исследования, проведенные в США (1785 женщин в 76 центрах), показали, что возраст женщины не влияет на приемлемость трансдермальных пластырей. Все пациентки, которые использовали пластыри, применяли их правильно. По данным некоторых исследователей, приемлемость трансдермальных пластырей по сравнению с ОК значительно выше, так как частота правильного использования ОК зависела от целого ряда факторов, в частности от возраста (Archer D.F. et al., 2002).

ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатоло гии РАМН был участником многоцентрового европейского ис-следования по изучению эффективности и приемлемости трансдермальной накожной системы ЕВРА у женщин репро дуктивного возраста.

Анализ результатов наблюдения за 325 женщинами, которы использовали трансдермальную систему ЕВРА, позволил вы явить ее высокую контрацептивную эффективность (индекс Перля 0,76). Ни у одной пациентки беременность не наступила Было проанализировано 1700 циклов использования накожно го пластыря. Частота побочных реакций была невысока: у 6% пациенток наблюдалась мастодиния, у 2% - головная боль, 2% — межменструальные кровянистые выделения, у 2% — ал-лергические реакции в виде кожной сыпи, у 1% — прибавка массы тела (+3 кг). Побочные реакции носили кратковремен ный характер и не потребовали лечения и отмены метода.

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о высокой контрацептивной эффективности и приемлемости трансдермальной рилизинг-системы ЕВРА у женщин репродуктивного возраста.

Обобщая данные литературы, можно говорить о том, что наиболее важными положительными качествами накожного пластыря ЕВРА являются:

относительно низкая частота побочных реакций;
снижение вероятности пропуска или ошибки в приеме препарата;
удобство при использовании.

Женщины, использующие накожный пластырь ЕВРА, согласно рекомендациям ВОЗ, должны посещать гинеколога ежегодно или в том случае, если возникают какие-либо жалобы или побочные эффекты. Рекомендуемые методы наблюдения при контрацепции с применением ЕВРА: ежегодное гинекологическое обследование (кольпоскопия, Pap-тест), клиническое исследование молочных желез, регулярное измерение артериального давления, массы тела, анализ крови. Расширение спектра обследования определяется врачом применительно к конкретной пациентке.

Таким образом, трансдермальная контрацептивная система представляет собой качественно новый метод контрацепции, сочетающий высокую контрацептивную эффективность, длительность и удобство применения, приемлемость, лечебные свойства. Этот метод контрацепции соответствует образу жизни современной женщины и открывает новые пути и новые возможности для индивидуальной дифференцированной контрацепции.

ВЛАГАЛИЩНАЯ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМА

Анатомо-физиологические особенности влагалища определяют благоприятные условия для введения различных лекарственных средств, в том числе и гормонов. В первую очередь имеются определенные особенности кровоснабжения влагалища и иннервации. Артерии и вены образуют плотное сплетение вокруг влагалища, а кровь, оттекающая от влагалища, не поступает сразу в печень, и тем самым исключается первичный метаболизм гормонов, поступивших в системный кровоток. Так как нижняя треть влагалища имеет периферическую иннервацию, тактильная и температурная чуствительность в этих участках повышена, а ввиду автономной иннервации чуствительность верхней трети влагалища значительно снижена, и если кольцо введено правильно, женщина его не ошушает.

Влагалище располагается в малом тазу, верхняя треть влагалища проходит через урогенитальную и тазовую диафрагмы, образованные мышцами и связками тазового дна. Последние образуют функциональные сфинктеры, суживающие вход во влагалище, за счет чего верхняя часть влагалища более объемна, чем нижняя, и в связи с этим эластичное кольцо надежно фиксируется во влагалище.

Первое контрацептивное влагалищное кольцо, содержащее только гестагенный компонент, было синтезировано в начале 70-х годов. Ввиду выраженных андрогензависимых эффектов и отрицательного влияния на липидный спектр крови, обусловленных высокой дозой гормонального компонента, кольцо не было внедрено в клиническую практику. Впоследствии были смоделированы кольца с меньшим содержанием прогестаге-нов, однако и они не нашли клинического применения по причине частых нарушений менструального цикла (Mishell D. et al., 1978;Ahren T., 1983).

В дальнейшем были начаты разработки по созданию комбинированных эстроген-гестагенных влагалищных колец. Влагалищное кольцо, содержащее этинилэстрадиол и нор-этистерона ацетат, обладало высокой контрацептивной эффективностью, однако имелись и побочные эффекты — частые нарушения менструального цикла и диспептические расстройства, которые также не позволили внедрить влагалищное кольцо в практику (Ballagh A. et al., 1994).

В начале 90-х годов путем многочисленных клинических исследований было апробировано и впоследствии внедрено в клиническую практику контрацептивное влагалищное кольцо НоваРинг (см. рис. 2.21) (Jackson R. et al., 1989; Timmer С. et al., 1990).

0x01 graphic

Рис. 2.21. НоваРинг.

После создания НоваРинга было проведено более 10 крупномасштабных многоцентровых исследований в Европе и Северной Америке при участии более чем 2,5 тыс. женщин, обобщены данные по результатам применения НоваРинга в течение 20 тыс. циклов. Исследования предусматривали изучение в первую очередь контрацептивной эффективности, приемлемости и безопасности НоваРинга, изучение фармакокинетики и фармакодинамики препарата, влияния на гемостаз, углеводный и липидный обмен, функцию яичников, микробиоценоз влагалища и шейку матки (Novak A. et al., 2001; Magnusdottir S. et al.,2002).

Состав НоваРинга

НоваРинг представляет собой эластичное прозрачное кольцо, изготовленное из синтетического гипоаллергенного материала эватана. Диаметр кольца 54 мм, толщина в сечении 4 мм. Каждое кольцо содержит 2,7 мг этинилэстрадиола и 11,7 мг это-ногестрела. Этинилэстрадиол является полусинтетическим эстрогеном и входит в состав всех современных комбинированных оральных контрацептивов. Этоногестрел — высокоселективный гестаген последнего поколения, является биологически активным метаболитом дезогестрела. За счет градиента концентрации НоваРинг начинает действовать только во влагалище, и необходимым условием для начала выделения гормонов из мембраны кольца является температура тела. Сложная система мембран позволяет выделяться строго определенному количеству гормонов — ежедневно в непрерывном режиме выделяется 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела.

Механизм действия и контрацептивная эффективность НоваРинга

Сочетание этинилэстрадиола и этоногестрела обеспечивает оптимальный для достижения контрацептивного эффекта уровень гормонов в плазме крови. Максимальная концентрация достигается уже через 3—5 дней после введения НоваРинга, и на протяжении последующего периода контрацепции их уровень остается стабильным (Timmer G. et al., 2000).

Механизм контрацептивного действия НоваРинга обусловлен подавлением овуляции и повышением вязкости церви-кальной слизи. Стойкое подавление овуляции подтверждается отсутствием доминантных фолликулов при ультразвуковом исследовании, подавлением роста и функциональной активности эндометрия, а также низкой концентрацией прогестерона (ниже 2,9 нмоль/л) в процессе контрацепции (Mulders Т. et al., 2001).

По итогам многоцентровых исследований установлено, что по контрацептивной эффективности влагалищное кольцо Но-ваРинг не уступает современным комбинированным оральным контрацептивам и индекс Перля при его применении равен 0,4—0,7 (Ferguson H. et al., 2000). По результатам клинического исследования, включившего 1145 женщин, применявших Но-ваРинг в течение 13 мес, индекс Перля составил 0,65 (Rou-men F. et al., 2001). В аналогичном многоцентровом исследовании, проведенном в Европе и Северной Америке и включившем 2322 женщины, индекс Перля составил 0,7 (Dieben van BeekA. et al.,2002).

Немаловажным является тот факт, что после прекращения контрацепции наблюдается быстрое восстановление фертиль-ности (в отличие от внутриматочных гормональных систем и подкожных имплантатов). Результаты клинических исследований показали, что уже через 3 дня после извлечения кольца наблюдаются пиковые концентрации ФСГ, в среднем через 17 дней отмечается подъем ЛГ, а по данным ультразвукового исследования максимальные размеры фолликула в этот период достигают 18 мм, и у большинства женщин овуляция наблюдается уже в первом цикле после отмены НоваРинга (Mulders Т., 2002).

Приемлемость, переносимость, возможные побочные реакции и осложнения

Общая приемлемость любого контрацептива определяется несколькими факторами, включающими регулярность менст-руальноподобных кровотечений, частоту развития побочных реакций, влияние на массу тела и, что немаловажно, степень удовлетворенности пользователя.

Равномерное высвобождение гормонов из мембраны кольца определяет хороший фармакокинетический профиль. Не-смотря на небольшую суточную дозу выделяемых гормонов, НоваРинг обеспечивает хороший контроль цикла: у большинства женщин (98,5%) в процессе контрацепции наблюдаются регулярные менструальноподобные кровотечения, средняя продолжительность которых составляет от 4,5 до 5 дней. Межменструальные кровянистые выделения отмечаются не более чем у 4—5,5% женщин, протекают по типу «мазни», как правило, наблюдаются на протяжении первых месяцев контрацепции и не требуют специальной терапии (Novak A. et al., 2001; Dieben van Beek A. et al., 2002).

Проведен ряд сравнительных исследований, в которых контроль цикла и частота межменструальных кровянистых выделений оценивались в группах женщин, применявших НоваРинг и комбинированные оральные контрацептивы, содержащие 15, 20 и 30 мкг этинилэстрадиола. Было установлено что частота межменструальных кровянистых выделений при использовании НоваРинга была значительно ниже, чем в группах пациенток, применявших КОК. По мнению большинства исследователей, низкая частота межменструальных кровянистых выделений, а также «прорывных» кровотечений обусловлена не только низким содержанием этинилэстрадиола (15 мкг/сут.), но и отсутствием суточных колебаний экскреции гормонов (Roumen F. et al., 2001; Bjarnadottir R. et al., 2001).

Наиболее часто наблюдаемые побочные реакции при использовании комбинированных оральных контрацептивов общеизвестны: тошнота, рвота, боли в молочных железах, головная боль и др. Как правило, они обусловлены эстрогенным компонентом и в первую очередь — его дозой. Влагалищное введение позволило снизить дозу этинилэстрадиола (по сравнению с пероральными препаратами) и, соответственно, уменьшить частоту и степень выраженности эстрогензависи-мых побочных реакций. Этоногестрел, входящий в состав НоваРинга, является гестагеном последнего поколения, имеет высокое сродство к рецепторам прогестерона и низкое - к ан-дрогеновым рецепторам. В связи с этим вероятность развития и частота андрогензависимых побочных реакций при использовании кольца ниже, чем при применении КОК.

Согласно обобщенным данным клинических исследований, тошнота и легкие диспептические расстройства в процессе контрацепции НоваРингом наблюдаются у 2,8—3,5% женщин, головные боли отмечаются не более чем у 3—6% женщин, боли и чувство нагрубания молочных желез - у 1,9—2,6%, что значительно ниже по сравнению с оральными контрацептивами.

Причиной этого являются не только низкие дозы и постоянные уровни контрацептивных гормонов в периферическом кровотоке, но и отсутствие эффекта первичного прохождения через печень. Следует подчеркнуть, что в большинстве случаев побочные реакции носят транзиторный характер, наблюдаются в первые месяцы контрацепции и не требуют специальной терапии.

Возможная прибавка массы тела при приеме гормональных контрацептивов более всего волнует пациенток, и зачастую именно это является единственным аргументом отказа от гормональной контрацепции. НоваРинг не оказывает какого-либо значимого влияния на изменение массы тела. Например, средняя прибавка массы тела на фоне использования Но-ваРинга в течение 1 года составила 0,84+0,38 кг, т.е. менее 1 кг за год, что соответствует обшепопуляционным показателям для женщин, не использующих гормональную контрацепцию (Bjarnadottir R. et al., 2001; Dieben van Beek A. et al., 2002).

Результаты клинических исследований позволяют заключить, что НоваРинг не оказывает какого-либо отрицательного влияния на углеводный обмен, колебания показателей липид-ного спектра крови, и гемостазиограммы минимальны и соответствуют общепопуляционным показателям для женщин, применяющих современные комбинированные оральные контрацептивы (Magnusdottir S. et al., 2002).

В проводимых раннее исследованиях особое внимание уделялось влиянию НоваРинга на влагалищный и цервикальный эпителий, а также микробиоценоз влагалища (Roumen F. et al, 1996; Magnusdottir S. et al., 2002). Результаты кольпоскопических, цитологических и микробиологических исследований, проведенных у 2322 женщин, применявших НоваРинг в течение 1 года, свидетельствовали об отсутствии патологических изменений в мазках с шейки матки и нарушений микробиоценоза влагалища у большинства пациенток (97,2%) также, как и кольпоскопических изменений и результатов Pap-теста (WHO study, 2001).

Обобщая данные проведенных исследований, можно выделить следующие преимущества НоваРинга:

стабильное выделение малых доз гормонов и отсутствие суточных колебаний экскреции гормонов;
отсутствие эффекта первичного прохождения через печень и желудочно-кишечный тракт;

минимальное системное влияние;

отсутствие необходимости контроля за ежедневным применением контрацептивного средства;
возможность самостоятельного использования НоваРинга без участия медицинского персонала, неинвазивность метода;

• быстрое восстановление фертильности после извлечения
кольца.

Недостатки

В редких случаях может наблюдаться выпадение кольца. В случае выпадения рекомендуется промыть его теплой водой и сразу же ввести во влагалище.

Противопоказания к применению НоваРинга

Так же как и для любого другого метода контрацепции, имеются абсолютные противопоказания к применению НоваРинга:

беременность или подозрение на нее;
кровотечения из половых путей неясной этиологии;
венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия (в том числе и в анамнезе);
тяжелые заболевания и опухоли печени;
диабетическая ангиопатия;
гормонозависимые опухоли репродуктивной системы;
мигрень с очаговой неврологической симптоматикой;
состояния, затрудняющие использование вагинального кольца (цисто- и ректоцеле, опущение матки, грыжа мочевого пузыря, грыжа прямой кишки, тяжелые хронические запоры);
вагиниты.

Режим дозирования и способ применения НоваРинга

Каждое кольцо предназначено для контрацепции в течение одного менструального цикла, включающего 21 день его применения и 7-дневный перерыв, в течение которого наблюдается менструальноподобная реакция (рис. 2.22).

Например, если НоваРинг введен в среду в 22.00, то кольцо необходимо удалить через 3 нед. в среду около 22.00. Новое кольцо следует ввести через 7 дней.

Если в цикле, предшествующем началу использования НоваРинга, контрацепция не применялась или применялись негормональные методы контрацепции, кольцо следует ввести с 1-го по 5-й день менструального цикла. При этом в первом цикле контрацепции в течение первых 7 дней следует дополнительно использовать презерватив. В последующих циклах барьерные методы контрацепции можно не применять. В остальных случаях перед назначением контрацепции НоваРингом следует ориентироваться по указанной ниже таблице 2.8.

НоваРинг легко вводится и извлекается самой женщиной. Для введения кольца женщина принимает положение, обеспечивающее легкое его введение (как при введении тампонов).

0x01 graphic

Рис. 2.22. Схема применения НоваРинга.

Таблица 2.8

Начало использования НоваРинга

Предыдущий метод контрацепции	Когда вводить НоваРинг	Необходимость барьерной контрацепции в первые 7 дней использования НоваРинга
Негормональная контрацепция	1 -5-й дни менструального цикла	Да
КОК	8-й день интервала, свободного от приема таблеток или на последней таблетке плацебо	Нет
Гестагенсодержащие контрацептивы (мини-пили)	Любой день	Да
Контрацептивный имплантат	День удаления имплантата	Да
инъекционная контрацепция	Предполагаемый день следующей инъекции	Да
Гормонсодержащая ВМС	День удаления ВМС	Да

Для наступления контрацептивного эффекта не требуется какого-либо специального положения НоваРинга во влагалище однако кольцо должно быть введено достаточно глубоко, тогда женщина не будет ощущать его. В отличие от диафрагмы кольцо не нужно устанавливать вокруг шейки матки, эластичность и мягкость кольца позволяют расположить его во влагалище соответственно индивидуальным контурам тела женщины.

Учитывая оригинальность дизайна НоваРинга, немаловажно знать мнение самих женщин и их партнеров о данном методе контрацепции. За последнее время было проведено несколько исследований, целью которых было выяснить степень удовлетворенности партнеров НоваРингом, а также оценить возможное влияние на сексуальный комфорт. В рамках Всероссийского исследовательского проекта было проанализировано 1008 карт женщин, применявших НоваРинг. Основными преимуществами использования этого метода контрацепции большинство женщин считали отсутствие ежедневного контроля за применением (44,5%), простоту использования (34%), эффективность метода (22%), естественность (11,9%) и хороший контроль цикла (8,7%).

Женщинам, участвующим в проекте, также было предложено ответить на вопросы модифицированной женской сексуальной формулы, и 78,5% женщин отметили, что НоваРинг положительно влияет на сексуальную жизнь, а по признанию 13,3% женщин, применение кольца доставляет дополнительные положительные сексуальные ощущения. По результатам опроса, большинство мужчин (71%) не ощущали кольцо во время половых контактов, а 23% партнеров ощущали НоваРинг, но крайне редко, при этом описывали свои ощущения как нейтральные (53%) или даже приятные (40%). Важно отметить, что более 88% женщин были довольны или очень довольны использованием НоваРинга, а большинство партнеров (94%) не возражали против его применения.

Таким образом, накопленный клинический опыт показывает, что НоваРинг является приемлемой и высокоэффективной альтернативой современным КОК, отвечает всем медицинским и социальным требованиям, предъявляемым к средствам гормональной контрацепции, и позволяет значительно увеличить число женщин, использующих современную гормональную контрацепцию.

ГОРМОНАЛЬНАЯ ВНУТРИМАТОЧНАЯ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМА

Внутриматочные средства контрацепции являются одним из наиболее эффективных и приемлемых обратимых методов предупреждения нежелательной беременности. Очередным этапом в разработке ВМС стало создание гормонвысвобожда-юших ВМС. A.Scommenga (Чикаго) в I960 г. изучил влияние прогестерона на матку и показал, что он вызывает атрофию эндометрия, снижает менструальную кровопотерю и препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. В 1976 г. в США было разработано первое гормон высвобождающее гормональное внутриматочное средство Т-образной формы Прогеста-серт, изготовленное из этиленвинилацетатного полимера, содержащего диоксид титана. В вертикальном стержне контрацептива располагался резервуар, содержащий 38 мг прогестерона с хлоридом бария, распыленным в силиконе. Скорость выделения прогестерона — 65 мкг в сутки. Основной недостаток Прогестасерта — короткая продолжительность контрацептивного и терапевтического действия (12—18 мес.) из-за небольшого количества гормона в резервуаре. По этой причине, а также из-за повышенного риска развития внематочной беременности Прогестасерт не получил широкого распространения.

По мнению многих специалистов, наиболее эффективным и перспективным из подобных средств является левоноргест-релсодержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС), разработанная в 1975 г. фирмой «Лейрас Фармасьютикалс» в Финляндии, коммерческое название — Левонова. В настоящее время она широко известна во многих странах мира, а в Сингапуре, Великобритании и России зарегистрирована под названием Мирена.

Описание метода

Мирена представляет собой пластиковое Т-образное внутриматочное средство, с резервуаром диаметром 2,8 мм, содержащим 52 мг левоноргестрела, который расположен вокруг вертикального стержня в виде муфты длиной 19 мм. Резервуар покрыт полидиметилсилоксановои мембраной, регулирующей и поддерживающей скорость выделения левоноргестрела до 20 мкг в сутки. Общая длина ЛНГ-ВМС составляет 32 мм (см. рис. 2.23).

Левоноргестрел, выделяющийся из резервуара Мирены, попадает в полость матки, откуда через сеть капилляров в базаль-ном слое эндометрия мигрирует в системный кровоток и органы-мишени, но доза его настолько мала, что вероятность сис-

0x01 graphic

Рис. 2.23. Левоноргестрелсодержащая внутриматочная система Мирена.

темных побочных реакций минимальна. Для сравнения эта доза составляет 2/3 и даже менее от суточной дозы левоноргест-рела при приеме мини-пили (30 мкг в сутки) или при использовании Норпланта (30—60 мкг в сутки). Уже через 15 мин после введения Мирены левоноргестрел можно определить в плазме крови, где он главным образом реагирует с белком, связывающим половые стероиды, сродство которого к левонор-гестрелу выше, чем к эндогенным стероидам.

Рекомендуемый срок использования составляет 5 лет, после чего Мирена должна быть удалена и заменена новой. По данным J.Sivin и соавт. (1991), ЛНГ-ВМС можно использовать в течение 7 лет, так как эффективность и безопасность системы сохраняется в течение этого периода.

Противопоказания к применению Мирены

Как любой метод контрацепции, Мирена наряду с явными преимуществами имеет ряд абсолютных противопоказаний к ее применению. Таковыми являются:

беременность или подозрение на нее;
подтвержденные или подозреваемые злокачественные новообразования органов малого таза;
острые или обострение хронических воспалительных заболеваний половых органов, в том числе инфекции, передающиеся половым путем (ИППП) в настоящем или за последние 3 месяца;
аномальные маточные кровотечения из половых путей неясной этиологии;

деформации полости матки (врожденные или приобретенные);

острый гепатит;

геморрагические проявления, тромбофлебит или тромбо-эмболические нарушения, в том числе положительный тест на волчаночный антикоагулянт.

Механизм контрацептивного действия Мирены

Высокий контрацептивный эффект Мирены достигается несколькими механизмами:

влиянием на цервикальную слизь;
специфическим влиянием на эндометрий;

влиянием на гипоталамо-гипофизарную систему: торможение секреции ЛГ в середине менструального цикла.

В настоящее время все еще дискутируется роль изменений цервикальной слизи в контрацептивном эффекте ЛНГ-ВМС. Так, ряд авторов отмечают, что на фоне применения Мирены снижается продукция слизи в цервикальном канале. Другие авторы (Ortiz M.E. et al., 1987) отметили увеличение вязкости шеечной слизи за счет повышения ее плотности, что затрудняет прохождение в полость матки не только сперматозоидов, но и патогенных микроорганизмов. У женщин, применявших Мирену более 7 лет, обнаружено сохранение фертильной шеечной слизи в 69% овуляторных циклов. Предполагают, что воздействие левоноргестрела на цервикальную слизь не является основным контрацептивным механизмом ЛНГ-ВМС, хотя уменьшение ее количества и изменение структуры вполне могут затруднять прохождение сперматозоидов в полость матки.

Большинство исследователей считает изменения эндометрия наиболее важным механизмом контрацептивного и лечебного действия Мирены. При применении ЛНГ-ВМС наблюдается атрофия эндоментрия, строма становится отечной и подвергается децидуальной трансформации, слизистая оболочка истончается, а эпителий становится однослойным, митозы в нем отсутствуют. В морфологическом исследовании эндометрия, проведенном S.G.Silverberg и соавт., показано, что атрофия эн-дометриальных желез и децидуальная трансформация стромы сохраняются в течение 7 лет после введения ЛНГ-ВМС.

На фоне высокой концентрации левоноргестрела в эндометрии происходит торможение пролиферативных процессов, снижение его чувствительности к эстрадиолу, в чем и заключаются антиэстрогенный и антимитотический эффекты Мирены. Полагают, что последние реализуются через прямое влияние высоких концентраций левоноргестрела на эстрогеновые

рецепторы, расположенные в эндометрии. Одним из факторов, опосредующим митотический эффект эстрогенов на эндометрий, является инсулиноподобный фактор роста-1 (ИПФР-1). В экспериментальном исследовании F. Pekonen и соавт. (1992) показано, что на фоне применения Мирены в эндометрии повышается продукция протеина, связывающего ИПФР-1, что также способствует подавлению стимулирующего влияния эстрогенов на митотическую активность эндометрия. Эти данные получены при изучении образцов эндометрия у 35 женщин постменопаузального возраста на фоне заместительной гормонотерапии с использованием ЛНГ-ВМС в качестве гес-тагенного компонента.

Левоноргестрел не подвергается такому быстрому превращению в эндометрии, как прогестерон, поэтому оказывает более выраженное местное действие. Так, C.S.Nilsson и соавт. (1984) показали, что внутриматочное высвобождение левонор-гестрела приводит к атрофическим процессам эндометрия независимо от наличия или отсутствия овуляции.

При использовании Мирены изменения в гипоталамо-гипо-физарной системе незначительны: слабо выраженное торможение секреции ЛГ в середине менструального цикла и нарушение процессов овуляции и регрессии желтого тела. I.Barbosa и соавт. (1990) приводят данные о снижении пиковой концентрации ЛГ через 4 года использования Мирены как у женщин с нормальной овуляцией, так и у пациенток с недостаточностью лютеиновой фазы цикла. Влияние левоноргестрела на функцию яичников зависит от уровней гормона в плазме крови, которые различны у каждой пациентки. Описывая функцию яичников на фоне применения ЛНГ-ВМС, одни авторы указывают на то, что после первого года использования Мирены 85% менструальных циклов остаются овуляторными, а по данным других авторов — у 55% женщин в течение первого года контрацепции менструальные циклы были ановуляторными. Имеются сообщения о том, что циклическая функция яичников на фоне применения Мирены сохраняется и лишь при использовании контрацептива более семи лет выявлены нарушения процессов роста и созревания фолликулов.

Таким образом, аменорея, возникающая на фоне применения Мирены, в первую очередь обусловлена локальным влиянием левоноргестрела на эндометрий, а не торможением функции гипоталамо-гипофизарной системы и яичников.

В литературе имеются сведения о том, что левоноргестрел и его производные могут оказывать и прямое воздействие на сперматозоиды путем подавления их функциональной активности. Значительное подавление функции эндометрия также

может способствовать нарушению миграции сперматозоидов в маточные трубы.

Таким образом, диапазон механизма контрацептивного действия Мирены достаточно широк и осуществляется различными путями: за счет морфологических и биохимических изменений эндометрия, изменений физико-химических свойств цервикальной слизи, невыраженных изменений в гипоталамо-гипофизарной системе и функции яичников.

Преимущества метода:

надежный контрацептивный эффект, который сравним с хирургической стерилизацией;
низкие дозы гестагенов в кровотоке;
отсутствие эффекта первичного прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень;
обратимость контрацептивного действия (фертильность восстанавливается через 6—24 мес. после окончания действия средства);
отсутствие связи с половым актом и необходимости ежедневного самоконтроля за использованием;
способствует уменьшению объема и длительности менструальной кровопотери (у 82—96% пациенток);
лечебный эффект при идиопатической меноррагии, при дисфункциональных маточных кровотечениях, миоме матки небольших размеров, аденомиозе, гиперплазии эндометрия, дисменорее, предменструальном синдроме;
возможность применения в качестве гестагенного компонента в составе заместительной гормонотерапии;
низкая частота воспалительных процессов половых органов и внематочной беременности.

Недостатки:

нарушения менструального цикла в виде ациклических кровянистых выделений и нерегулярный менструальный цикл;
возможность развития аменореи, причиной которой служит локальное влияние левоноргестрела на эндометрий, а не торможение функции гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы. Вместе с тем для женщин с обильными менструациями и железодефицитной анемией развитие этого состояния может быть преимуществом.

Возможные побочные реакции и осложнения

Наиболее вероятны такие осложнения, как нарушение менструального цикла и ациклические скудные кровянистые вы-

деления, а также тошнота, головная боль, нагрубание молочных желез, акне, которые исчезают без дополнительного лечения и не считаются показаниями для удаления контрацептива.

Самый распространенный побочный эффект Мирены в первые 3 месяца — ациклические кровянистые выделения и нерегулярный менструальный цикл.

По данным F.Sturridge и соавт. (1997), более чем у 10% женщин через 5 мес. после введения Мирены наступает аменорея, обусловленная атрофией эндометрия вследствие местного воздействия левоноргестрела, но не нарушения функции яичников. Многие авторы считают неприемлемым использование термина «аменорея» для обозначения отсутствия менструаций на фоне использования ЛНГ-ВМС ввиду того, что аменорея в данном случае является симптомом, а не заболеванием, и может расцениваться как терапевтический эффект данного метода контрацепции.

C.S.Nilsson и соавт. (1984) выявили значительное уменьшение объема менструальной кровопотери на фоне применения Мирены по сравнению с характером менструации до введения ВМС или в сравнении с менструациями на фоне медьсодержащих средств. Средняя кровопотеря в течение 3 циклов использования Мирены составила в данном исследовании 72 мл, а для медьсодержащих — 112 мл. По итогам ретроспективного исследования, объем менструальной кровопотери уменьшался на 62—75% в течение первых 3 месяцев у всех женщин (у пациенток с меноррагией — на 86%) и на 96% — через 1 год применения ЛНГ-ВМС.

Иногда у пациенток возникают симптомы депрессии в течение первых месяцев после введения Мирены, что специалисты объясняют низкой концентрацией эстрадиола в плазме крови.

Головная боль на фоне применения ЛНГ-ВМС наблюдается у 5-10% женщин. Как правило, она исчезает через 2—3 мес. и не требует специального лечения. Иногда наблюдается на-, грубание молочных желез, преимущественно у пациенток с высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови или при наличии неовулировавшего фолликула.

На фоне применения Мирены могут возникать функциональные кисты яичников, однако обычно они подвергаются обратному развитию без лечения и не являются показанием для удаления ВМС.

Частота возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза при использовании ЛНГ-ВМС невелика. Общий показатель составил 0,5 по сравнению с 2,0 при использовании Т Cu-200 Ag (Toivonen J., 1991), что позволило сделать

вывод о защитном действии ЛНГ-ВМС против воспалительных заболеваний половых органов. По мнению A. Kubba (1998), возникновение инфекционных осложнений возможно на 20-й день после введения любого ВМС, чаще в результате инфицирования половых путей хламидиями и другими микроорганизмами перед введением внутриматочного средства. Поэтому для профилактики этого осложнения необходимо предварительное обследование на инфекции, передающиеся половым путем, особенно женщин моложе 25 лет и тех, кто недавно сменил партнера.

Выраженность побочных эффектов ослабляется с увеличением продолжительности использования ЛНГ-ВМС.

По нашим данным, наиболее часто встречающимися побочными реакциями при применении Мирены являются ациклические межменструальные кровянистые выделения (50,8%), нагрубание молочных желез (15,4%) и акне (15,4%), которые появляются в первые 2—3 месяца контрацепции и в последующем исчезают без назначения какой-либо терапии. У 38,5% женщин к концу первого года наблюдения возникает аменорея.

Способ применения Мирены

Техника введения Мирены несколько отличается от таковой при введении обычных ВМС в связи с большим диаметром устройства из-за наличия резервуара с гормональным препаратом. Поэтому иногда при введении требуется расширение цер-викального канала и местная анестезия. Мирену можно вводить в любое время менструального цикла (при условии, что беременность исключена), после искусственного аборта, произведенного в 1 триместре (сразу после операции) при отсутствии инфицирования. После родов Мирену рекомендуют вводить не ранее чем через 6 нед. Перед введением Мирены необходимо провести общеклиническое обследование пациентки (общий осмотр, измерение АД), влагалищное исследование, УЗИ органов малого таза, расширенную кольпоскопию и бак-териоскопическое исследование отделяемого из влагалища.

Наблюдение за пациентками, использующими Мирену

1. Через 1 мес. после введения Мирены необходимо провес
ти первый контрольный осмотр, для того чтобы проверить на
личие нитей и убедиться, что ВМС установлена правильно.

2. Повторные осмотры следует проводить через 3 мес. в
дальнейшем достаточно не реже 1 раза в 6 мес. и затем ежегод
но.

Следует обучить пациентку осуществлять после каждой менструации самообследование — пальпаторно проверять положение нитей ВМС, чтобы не пропустить экспульсию Мирены. Если нити не обнаружены, необходимо провести трансвагинальное УЗИ.
Следует объяснить пациентке, что при повышении температуры, появлении болей внизу живота, патологических выделениях из половых путей, изменении характера или за-! держке менструации следует как можно быстрее обратиться к врачу.
При отсутствии менструального кровотечения в течение 6 нед. после последней менструации необходимо исключить беременность (определить в-ХГ в крови и моче) и экспульсию Мирены (ультразвуковое исследование органов малого таза).

Эффективность

ЛНГ-ВМС Мирена является одним высокоэффективных методов контрацепции (индекс Перля 0—0,3). Так, результаты трех международных и одного национального исследования, в которых участвовали 7323 женщины из 17 стран мира, показали, что Мирена обладает длительным контрацептивным эффектом: частота беременности — 0,2 на 100 женщин/лет. В исследовании, проведенном в Финляндии в течение 5 лет, индекс Перля составил 0,1 для Мирены и 1,6 для ВМС Nova-T. По данным В.Н.Прилепской и соавт. (2000), при использовании этого метода контрацепции в течение 1 года ни у одной из 65 женщин беременность не наступила. Эффективность Мирены сравнима с хирургической стерилизацией, но в отличие от нее это полностью обратимый метод контрацепции.

Восстановление фертильности после отмены контрацепции

На основании многочисленных исследований можно сделать вывод, что после удаления Мирены фертильность женщины восстанавливается достаточно быстро: в течение 1 года частота запланированных беременностей достигает 79,1—96,4%. Состояние эндометрия восстанавливается через 1—3 мес. после удаления ЛНГ-ВМС, менструальный цикл нормализуется в течение 30 дней, фертильность восстанавливается в среднем через 12 мес.

Влияние на метаболические процессы

По данным крупномасштабных исследований с пятилетними контрольными периодами, Мирена не оказывает отрицательного влияния на показатели свертывающей системы крови.

По данным А.В.Тагиевой и соавт. (2000), содержание фибриногена, факторов протромбинового комплекса, тромбоцитов и их агрегационной активности остаются стабильными на фоне использования Мирены. Применение Мирены не приводит к ги-пер- или дислипидемии. Колебания показателей липидного спектра крови (содержание общего ХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ТГ, КА) не превышали нормативных значений, т.е. не обнаружено ее атерогенного воздействия на параметры липидного спектра крови, а также активности печеночных ферментов. Кроме того, результаты клинических исследований, продолжавшихся в течение 5 лет, свидетельствовали о том, что Мирена не оказывает отрицательного влияния на показатели артериального давления, массу тела. По нашим данным, применение Мирены не ухудшает метаболический контроль и не вызывает инсулинорезистентности.

Неконтрацептивные лечебные эффекты Мирены

Гормональная внутриматочная рилизинг-система была разработана как метод контрацепции. Однако результаты некоторых клинических исследований показали, что эта система обладает целым рядом лечебных свойств, которые связаны в основном со специфическим влиянием ЛИГ на эндометрий, в результате чего уменьшается менструальная кровопотеря.

По данным K Andersson и G.Rybo (1990), менструальная кровопотеря уменьшается на 86% через 3 мес. после введения Мирены и на 97% - через 1 год.

Влияние ЛНГ-ВМС на эндометрий может быть использовано для лечения некоторых гинекологических заболеваний, и в первую очередь дисфункциональных маточных кровотечений и меноррагии. Известно, что уменьшение объема и длительности менструального кровотечения на фоне использования ЛНГ-ВМС приводит к увеличению уровня гемоглобина и ферритина.

По мнению ряда исследователей, Мирена может быть хорошей альтернативой хирургическому лечению в связи с выраженным влиянием на эндометрий и значительным уменьшением кровопотери, а также отсутствием побочных эффектов. В публикациях, посвященных лечению меноррагии с помощью ЛНГ-ВМС, большое внимание уделяется возможности избежать оперативного вмешательства, которому подвергаются 60% женщин с кровотечениями. Несмотря на эффективность хирургического лечения, имеется опасность послеоперационных осложнений.

P.Crosignani и соавт. (1997) провели сравнительное изучение результатов лечения ДМК у 70 женщин в возрасте 38-53 лет с помощью ЛНГ-ВМС (1-я группа) и резекции эндометрия (2-я

группа). Через 1 год результаты лечения были следующие: аменорея наблюдалась у 18% (1-я группа) и 26% (2-я группа), ги-поменорея - у 47 и 46%, меноррагия — у 12 и 8% соответственно. Таким образом, результаты использования ЛНГ-ВМС были менее удовлетворительные, но достаточно хорошие, чтобы считать этот консервативный метод лечения альтернативой оперативному.

Положительный эффект использования Мирены при гиперплазии эндометрия был получен у 85,2% женщин уже после 2 мес. (полная регрессия гиперплазии). После удаления ЛНГ-ВМС не возникало рецидивов (Scarselli G. et al., 1988). Авторы этого исследования считают, что наиболее целесообразно применение ЛНГ-ВМС для местного лечения гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста, нуждающихся в контрацепции, а также тем, кому противопоказана системная гормональная терапия и не показана гистерэктомия. Однако результаты этих работ должны быть подтверждены более длительными углубленными исследованиями.

Результаты многоцентрового исследования в течение 7 лет (Sivin I. и соавт., 1994) показали уменьшение частоты миомы матки у женщин, использующих ЛНГ-ВМС по сравнению с медьсодержащими ВМС. Уменьшение величины миомы матки после 6—18 мес. использования ЛНГ-ВМС отмечено в работах других авторов. Хотя точные механизмы этого процесса неясны, можно согласиться с предположением F.Pekkonen и соавт. (1992), что ЛНГ влияет на продукцию инсулиноподобного фактора роста в эндометрии.

Уменьшение симптомов дисменореи при использовании Мирены показано в работах I.Sivin и соавт. (1994) и J.Barrington и соавт. (1997). Положительный эффект отмечен у большинства пациенток. Хорошие результаты лечения дисменореи, связанной с аденомиозом, получили P.Vercellini и соавт. (1997). Механизм положительного действия ЛНГ-ВМС авторы объяснили его прямым влиянием на очаги аденомиоза: гипотрофия эктопического эндометрия.

Для лечения предменструального синдрома (ПМС) используются различные медикаментозные средства. J.Barrington и соавт. (1989) для лечения ПМС применили подкожную имплантацию эстрадиола в сочетании с ЛНГ-ВМС. Эстрадиол подавлял функцию яичников и купировал симптомы ПМС, а ЛНГ-ВМС предупреждала развитие гиперпластических процессов эндометрия.

Другие авторы применяли ЛНГ-ВМС для лечения менорра-гии в сочетании с ПМС: у 56% женщин были купированы симптомы ПМС.

По данным А.В.Тагиевой (2001), клинические проявления предменструального синдрома (раздражительность, снижение трудоспособности, слабость, вздутие живота, отеки нижних конечностей и др.) исчезли у 21,5% женщин к 6-му месяцу контрацепции, у 36,9% — к 12-му месяцу применения Мирены. Исчезновение или значительное ослабление болевых ощущений отмечено у 20% пациенток с первичной дисменореей к 6-му месяцу контрацепции и у 35,4% - к 12-му месяцу.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что ЛНГ-ВМС является эффективным методом предупреждения нежелательной беременности у женщин репродуктивного возраста и фертильных женщин с овуляторным менструальным циклом в период пременопаузы. Возможно также применение ЛНГ-ВМС как микродозированного гормонального гестагенного компонента заместительной гормональной терапии совместно с эстрогенами. Критериями выбора показаний для применения ЛНГ-ВМС у женщин в пременопаузе в качестве гестагенного компонента заместительной гормональной терапии является наличие симптомов климактерического синдрома, анову-ляция и олигоменорея. Наиболее целесообразно применение ЛНГ-ВМС у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и молочных желез, а также при дисменорее, предменструальном синдроме, меноррагии, анемии.

Одной из перспектив использования Мирены является ее применение для защиты эндометрия при проведении заместительной гормонотерапии эстрогенами. Преимуществом этого средства является отсутствие системных побочных явлений.

Таким образом, Мирена является одним из высокоэффективных методов контрацепции. Как и любое контрацептивное средство, она должна применяться в соответствии с показаниями и противопоказаниями, с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, состояния репродуктивной системы и других особенностей женского организма.

КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ГОРМОНЫ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Гормональные контрацептивы обладают способностью оказывать влияние на различные звенья репродуктивной системы женщины, в связи с чем они нашли широкое применение для лечения различной гинекологической патологии. С этой целью наиболее часто используются монофазные комбинированные оральные контрацептивы, в которых сочетается эффект малых доз эстрогенов и относительно больших доз геста-генов. При применении КОК важным механизмом их лечебного действия является не только торможение секреции гонадот-ропин-рилизинг-гормонов (Гн-РГ), гонадотропных и яичниковых гормонов, временное подавление овуляции, но и периферическое действие, выражающееся в подавлении пролиферации эндометрия и митотической активности миометрия, снижении пролиферативных процессов в молочных железах.

Лечебный эффект контрацептивных гормонов

Дисфункциональные маточные кровотечения

В том случае, если маточное кровотечение возникает в результате нарушения циклической продукции гормонов яичниками при отсутствии какой-либо органической патологии, его называют дисфункциональным маточным кровотечением (ДМК). По определению ряда авторов, ДМК — это «диагноз исключения», который можно поставить только в том случае, если после тщательного обследования не обнаружены такие возможные причины маточных кровотечений, как беременность, доброкачественные и злокачественные заболевания половых органов, системные заболевания, ятрогенные факторы.

В структуре общей гинекологической заболеваемости ДМК составляют от 4 до 19%. По данным статистики, около половины пациенток с ДМК — это женщины позднего репродуктивного возраста или находящиеся в перименопаузальном периоде; 20% в структуре ДМК составляют кровотечения у подростков. Значительно реже ДМК наблюдаются в репродуктивном периоде, что объясняется стабильностью гипоталамо-гипофи-зарно-яичниковой системы в этом возрасте (Вихляева Е.М., 1998; Уварова Е.В., Гайнова И.Г., 2004).

ДМК — полиэтиологическое заболевание. Различные факторы могут оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему на этапах становления, формирования, развития или угасания функций женского организма, но чаше всего в те периоды, когда репродуктивная система наиболее уязвима, т.е. в периоде полового созревания и климактеричес-

ком периоде. Это связано с недостаточной зрелостью репродуктивной системы у подростков и инволютивными изменениями у женщин старшего возраста.

Патогенез ДМК сложен и до настоящего времени недостаточно изучен. ДМК обусловлены функциональными нарушениями в репродуктивной системе и связаны с изменениями цикличности процессов в различных звеньях системы гипоталамус-гипофиз—яичники—матка. Во всех возрастных периодах в основе их лежит ановуляция. Очень редко менструальный цикл у пациенток с ДМК овуляторный, и в этом случае кровотечение связано с неполноценной лютеиновой фазой (НЛФ). Ановуляция обусловлена нарушением цикличности функционирования гипоталамо-гипофизарной системы, изменением уровня и ритма секреции ЛГ и ФСГ, нарушением соотношения ЛГ/ФСГ на фоне дезинтеграции функции репродуктивной системы, что делает невозможным осуществление процесса овуляции (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000; Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В., 2004; Абакарова П.Р., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., 2005).

Длительная продукция эстрадиола без образования желтого тела и секреции прогестерона приводит к продолжительной пролиферации эндометрия с асинхронным развитием его стро-мы, эндометриальных желез и кровеносных сосудов, застойным полнокровием, нарушением кровообращения, изменением проницаемости сосудов, дистрофическими и некротическими процессами в нем. В результате эндометрий отторгается неравномерно, отторжение функционального слоя затруднено и происходит в виде кровотечений различной степени выраженности и продолжительности. Повышение фибринолитической активности и уменьшение агрегации тромбоцитов поддерживает кровотечение, тормозя процессы тромбообразования на локальном уровне (Chomczyk L, Sipowicz M., Sipowicz I., 1999).

На фоне ановуляции в яичниках происходит персистенция или атрезия фолликулов при относительной или абсолютной гиперэстрогении. Персистенция может быть кратковременной или длительной, при этом фолликулы нередко достигают больших размеров. При атрезии фолликулов секреция эстрогенов может быть снижена, но она носит длительный волнообразный характер и так же, как при персистенции, вызывает пролиферацию эндометрия.

Основной причиной ДМК в ювенильном (пубертатном) возрасте является незрелость гипофизотропных структур гипоталамуса и отсутствие еще несформировавшегося цирхорального ритма выделения ЛГ-рилизинг-гормона. Это, в свою очередь, вызывает нарушение циклического образования и выделения

гонадотропинов, а также процессов фолликулогенеза в яичниках, что приводит к ановуляции, при которой развивается ат-резня фолликулов, не достигших овуляторной зрелости (что характерно для подросткового периода). Следствием этих нарушений является прогестерондефицитное состояние на фоне длительной монотонной секреции эстрогенов (относительная гиперэстрогения). Стимулирующее влияние эстрогенов приводит к пролиферации эндометрия без последующих секреторных изменений и как следствие - к гиперплазии эндометрия и развитию маточного кровотечения.

В репродуктивном возрасте основной причиной развития ДМК является персистенция фолликулов с избыточной продукцией эстрогенов. Поскольку овуляция не происходит и желтое тело не образуется, создается прогестерондефицитное состояние на фоне абсолютной гиперэстрогении и как следствие — формирование гиперпластических процессов в эндометрии.

ДМК также могут возникнуть у женщин с гипофункцией яичников, характеризующейся НЛФ. При данной патологии процесс созревания фолликулов затягивается, и если овуляция и происходит, то образуется неполноценное желтое тело, которое секрети-рует прогестерон в количествах, недостаточных для секреторной трансформации эндометрия (Хохлова И.Д., Кудрина Е.А., 1996).

Очень редко менструальный цикл у пациенток с ДМК ову-ляторный, и в этом случае кровотечение связано с неполноценной лютеиновой фазой цикла. Диагностическими критериями НЛФ являются укорочение 2-й фазы цикла по данным ректальной температуры (менее 10 дней), низкий уровень прогестерона во 2-й фазе цикла, неполноценное желтое тело по данным УЗИ.

Причиной ДМК у женщин в периоде пременопаузы являются инволютивные изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, и в данной возрастной группе ДМК — наиболее частая гинекологическая патология. В климактерическом периоде нарушается цикличность выделения гонадотропинов, снижается способность фолликулов к секреции эст-радиола, продукция прогестерона снижается и лютеиновая фаза цикла укорачивается. Формируется неполноценное желтое тело, что приводит к ановуляции.

При ановуляции наблюдаются задержки очередных менструаций от нескольких дней до нескольких месяцев. Диагностические критерии ановуляции — монофазная ректальная температура, низкий уровень прогестерона во 2-ю фазу цикла (менее 15 нмоль/л), отсутствие динамических изменений фолликулярного аппарата и секреторной трансформации эндометрия по данным УЗИ. В настоящее время выделяют следующие ти-

пы ановуляции: гипо- и гиперэстрогенная, гипопрогестероно-вая, гиперандрогенная.

Клиническая картина ДМК характеризуется длительными (более 7 дней) обильными ациклическими кровотечениями. Наиболее типичны кровотечения после задержки менструаций на 1,5—6 мес, однако интервал между кровотечениями может составлять и 14—16 дней. Интенсивность и продолжительность кровотечений весьма вариабельна: от обильных, анемизирую-щих, обуславливающих тяжелое состояние больной, до необильных, длительных, продолжающихся до 1—2 мес.

Терапия и профилактика ДМК должна быть комплексной и подбирается индивидуально в зависимости от тяжести кровотечения, возраста женщины, репродуктивного анамнеза и др.

В настоящее время наиболее эффективной и патогенетически обоснованной является гормональная терапия. В большинстве случаев лечение гормональными препаратами начинают после раздельного диагностического выскабливания и гистологического исследования эндометрия.

В пубертатном и раннем репродуктивном возрасте при впервые возникшем кровотечении лечение, как правило, начинают с гормонального гемостаза. Цель гормональной терапии в пубертатном возрасте — восстановление овуляторных менструальных циклов и профилактика нарушений репродуктивной функции в будущем. Основной задачей гормонотерапии в репродуктивном возрасте является восстановление менструальной и репродуктивной функций, а в климактерическом периоде лечение должно быть направлено на остановку кровотечения, лечение и последующую профилактику гиперпластических процессов эндометрия.

Лечение дисфункциональных маточных кровотечений предусматривает 2 этапа: 1-й этап — остановка кровотечения (гемостаз), 2-й этап — профилактика рецидивов кровотечения.

С гемостатической целью контрацептивные гормоны применяют по различным схемам; как правило, используются препараты, содержащие относительно большие дозы эстрогенов (50-30 мкг) и гестагенов: Овидон, Ригевидон, Микрогинон, Диане-35, Фемоден, Марвелон, Регулон, Силест. Максимальная суточная доза препаратов не должна превышать 6 табл. В первые 2—3 дня назначают по 4 табл. через равные интервалы времени с постепенным снижением дозы до 1 табл. в день с общей продолжительностью приема в 21 день.

В последующем для регуляции менструального цикла, профилактики кровотечений, нормализации менструальной кро-вопотери выбранный (как правило, тот же, что и для гемостаза) препарат назначают с 5-го по 25-й день цикла по 1 табл.

в день. Продолжительность профилактического курса лечения — от 3 до 6 мес. в зависимости от реакции организма больной на проводимое лечение. Как правило, о ней судят по ха-рактеру менструальноподобной реакции, которая должна быть умеренной, и по переносимости препарата.

Используя большие дозы комбинированных ОК, следует особенно тщательно учитывать противопоказания к их назначению.

Чрезвычайно важным при лечении ДМК является то, что гормональные контрацептивы подавляют пролиферативные процессы эндометрия, включая предраковые изменения, к которым принято относить очаговый аденоматоз, аденоматозные полипы, атипическую гиперплазию эндометрия. В таких случаях необходима строгая онкологическая настороженность при ведении больных и проведение обязательного контрольного диагностического выскабливания после завершения курса лечения с тщательным морфологическим исследованием сос-коба эндометрия для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения больных.

С торможением процесса овуляции, подавлением циклической продукции гонадотропинов, антипролиферативным действием и снижением митотической активности миометрия при применении контрацептивных гормонов связывают их протективное (защитное) действие.

Доказано, что у женщин, когда-либо использующих гормональную контрацепцию, риск развития рака эндометрия и яичников снижается в 2—3 раза.

Эндокринное бесплодие

Частота этой формы бесплодия колеблется от 4 до 40% (Са-идова Р.А., Макацария А.Д., 2005). Для лечения эндокринного, т.е. связанного с нарушением процесса овуляции, бесплодия контрацептивные гормоны успешно используются в связи с так называемым ребаунд-эффектом, или эффектом восстановления, возникающим после отмены препаратов. Этот эффект заключается в кратковременном торможении функции гипо-толамо-гипофизарно-яичниковой системы на фоне приема препаратов с последующей активацией ее функции и восстановлением нарушенного процесса овуляции.

Т.Я.Пшеничникова (1991) в серии работ показала, что применение контрацептивных гормонов следует рассматривать как первый этап лечения больных с эндокринным бесплодием, связанным с гипофункцией яичников (ановуляция, неполноценная лютеиновая фаза цикла).

Применение прямых стимуляторов овуляции типа Кломи-да, Клостилбегита и др. более целесообразно на втором этапе

лечения, когда ребаунд-эффект не был получен. Имеются данные о том, что после применения синтетических прогестинов, т.е. предоставления «отдыха» репродуктивной системе, эффективность кломифена и его аналогов выше.

Как правило, комбинированные пероральные контрацептивы назначаются в течение 3—4 циклов. После их отмены оценивают «эффект восстановления» по появлению овуляторных спонтанных менструальных циклов (данные тестов функциональной диагностики, уровень прогестерона во II фазе менструального цикла) или наступлению беременности. Самая высокая частота наступления беременности без применения дополнительной терапии — в первых 2-3 циклах после отмены препаратов у пациенток с неполноценной лютеиновой фазой цикла, при постпонирующих циклах и олигоменорее.

Предменструальный синдром

Термином «предменструальный синдром» (ПМС) принято обозначать комплекс патологических симптомов, возникающих во 2-ю фазу менструального цикла и исчезающих после наступления менструации или в первые ее дни. Учитывая цикличность появления всех симптомов за несколько дней до менструации, некоторые авторы предлагали для обозначения этого комплекса термин «циклический синдром», считая его более точно определяющим сущность процессов, происходящих в женском организме.

Несмотря на многочисленные исследования в данном направлении, патогенез ПМС до настоящего времени изучен недостаточно. Данные о частоте ПМС также колеблются в широких пределах в зависимости от контингента обследованных больных. В среднем частота его составляет от 15 до 30%.

Предложено много теорий патогенеза ПМС. Одной из наиболее распространенных в последние годы является гормональная, которая объясняет его возникновение нарушением соотношения эстрогенных и гестагенных гормонов в результате изменения функции гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы. В результате абсолютной или относительной гиперэстрогении, дефицита прогестерона возникают задержка выделения натрия, отек тканей, гипогликемия, снижение диуреза, отеки и другие изменения в организме женщины.

В патогенезе ПМС большая роль отводится простагланди-нам, изменению функции центральной нервной системы, биохимическими нарушениями, в частности на клеточном уровне.

Сочетание вегетососудистых, психо-эмоциональных, эндокринных, обменных нарушений определяют клиническую

картину ПМС. Раздражительность и депрессия, слабость, агрессивность, отеки, боли, напряжение в молочных железах, метеоризм, гипергидроз, головные боли, колебания артериального давления, нарушение ритма сна — вот неполный перечень симптомов и жалоб больных, появляющихся в предменструальном периоде и значительно снижающих качество жизни женщины.

Диагноз ПМС основан, как правило, на цикличности появления тех или иных симптомов и жалоб больных.

Следует особо отметить, что в предменструальный период часто обостряются экстрагенитальные заболевания, что следует помнить при ведении данного контингента больных.

Учитывая то, что в основе патогенеза ПМС в первую очередь лежат нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, а следовательно, и сопряженных систем, лечение должно быть комплексным, включающим воздействие на ЦНС, регуляцию водно-солевого обмена, витаминотерапию и др.

Наиболее патогенетически обоснованным является гормонотерапия гестагенами или эстроген-гестагенными препаратами. С начала 60-х годов, когда в клиническую практику стали внедряться контрацептивные гормоны, было установлено, что они оказывают лечебное действие при наличии у женщины ПМС. Выключение «непрерывной» овуляции, торможение циклической секреции рилизинг-гормонов гипоталамуса, гонадотропных гормонов гипофиза и яичниковых гормонов приводило к временной потере цикличности процессов, а следовательно, у большинства женщин исчезали или купировались симптомы «циклического синдрома». Кроме того, преобладание в любом гормональном контрацептиве гестагенного компонента компенсировало дефицит гестагенного воздействия при ПМС.

Однако препараты первого поколения содержали относительно большую дозу эстрогена, что могло приводить к нежелательным побочным реакциям. В препаратах последнего поколения, как уже было сказано, доза эстрогенного компонента (этинилэстрадиола) значительно снижена. Это позволило избежать таких побочных реакций, как масталгия, головные боли, диспептические расстройства, которые могли усугубить некоторые симптомы ПМС.

Применение современных низко- и микродозированных препаратов позволяет снизить в 2—3 раза число случаев предменструального синдрома и эффективно лечить его. Целый ряд клинических исследований доказал возможность применения низко- и микродозированных КОК (Новинет, Регулон, Линдинет, Марвелон, Мерсилон, Жанин, Логест, Талиен,

Ярина и т.д.) с целью контрацепции, в том числе и у женщин, страдающих ПМС. Как правило, симптомы ПМС исчезают уже в первые 2—3 месяца применения современных КОК.

Так, например, в российских и зарубежных исследованиях было показано, что Марвелон эффективен в лечении ПМС. Снижение частоты развития большинства симптомов ПМС наблюдалось уже на 3-м месяце применения препарата, а эффективность лечения ПМС составила от 33,3 до 90% в зависимости от выраженности симптомов (Межевитинова Е.А., 2003).

Исследования и разработки последних лет, направленные на повышение лечебных эффектов КОК, привели к созданию комбинированного монофазного контрацептива Ярина, который обладает антиминералокортикоидным и антиандроген-ным эффектом. Гестаген дроспиренон, входящий в состав Ярины, блокирует рецепторы к альдостерону в почках, тем самым препятствует задержке натрия и воды, повышению АД и вызывает натрийурез.

Клиническое значение антиминералокортикоидного эффекта Ярины заключается в меньшем количестве побочных эффектов, обусловленных задержкой жидкости (нагрубание молочных желез, отеки, прибавки веса, риск гипертензии, головные боли) и лечебном действии при предменструальном синдроме (ПМС). Изучены терапевтические эффекты Ярины у женщин с симптомами предменструального синдрома в целом ряде исследований. Так, в проведенном В.Н. Прилепской и со-авт. исследовании (2004) через 4 цикла приема Ярины отмечено статистически достоверное уменьшение задержки жидкости, психоневрологических нарушений, повышенного аппетита, снижение веса в среднем на 1,6+0,7 кг у пациенток с предменструальным синдромом.

Через 6 циклов использования Ярины у 326 женщин отмечено статистически достоверное снижение веса, уменьшение задержки жидкости и повышенного аппетита у 75% из них (Freeman E. et al., 2001). Уменьшение выраженности симптомов ПМС при использовании Ярины в течение 3—6 циклов отмечены и в других исследованиях.

Таким образом, КОК продолжают оставаться одним из эффективных методов лечения ПМС.

Дисменорея

Одним из распространенных гинекологических заболеваний и наиболее часто встречающихся у молодых женщин является дисменорея. Частота дисменореи колеблется в широких пределах и по данным различных исследователей составляет от 8 до 92% среди менструирующих женщин, при этом зачастую

статистически учитываются только те случаи дисменореи, которые сопровождаются ухудшением общего состояния женщины и снижают нормальный уровень ее активности или требуют медицинского вмешательства.

Согласно классификации, выделяют первичную (спазматическую, или функциональную) и вторичную (органическую) дисменорею.

При вторичной дисменорее появление боли внизу живота во время менструации связано с различными, в основном гинекологическими, заболеваниями. Вторичная дисменорея возникает чаще всего у женщин после 30 лет и является симптомом ряда заболеваний. Наиболее частыми причинами развития вторичной дисменореи являются: эндометриоз, воспалительные заболевания органов малого таза, аномалии развития внутренних половых органов, спаечный процесс в малом тазу, варикозное расширение тазовых вен и др. Вторичная дисменорея может быть вызвана также использованием внутриматочных средств.

Первичная дисменорея не обусловлена органической патологией и обычно появляется у женщин в подростковом возрасте через 1—3 года после менархе, с началом овуляции.

Дисменорея представляет собой циклический патологический процесс, проявляющийся выраженными болями внизу живота в дни менструации с комплексом вегетативных, обмен-но-эндокринных, эмоционально-психических симптомов.

Боль может сопровождаться резкой общей слабостью, тошнотой, рвотой, головной болью, головокружением, отсутствием аппетита, сухостью во рту, слюнотечением, вздутием живота, диареей, ощущением «ватных» ног, усилением потоотделения, обмороками и другими эмоциональными и вегетативными расстройствами. Иногда ведущим симптомом может быть одна из вышеперечисленных жалоб, которая больную беспокоит больше, чем боль. Сильная боль истощает нервную систему, способствует развитию астенического состояния, снижает память и работоспособность.

В первые годы заболевания боли во время менструации бывают обычно терпимыми, кратковременными и не влияют на работоспособность. С течением времени может наблюдаться усиление болей, увеличение их продолжительности, появление новых симптомов, сопровождающих боль. Боли, как правило, начинаются за 12 ч до менструации или в первый день менструального цикла и продолжаются на протяжении первых 2-42 ч или в течение всей менструации. Боли часто бывают схваткообразного характера, но могут носить ноющий, дергающий, распирающий характер, иррадиировать в прямую кишку, область придатков, мочевой пузырь.

Этиология первичной дисменореи до настоящего времени неясна, хотя прогресс в ее изучении значителен. Полагают, что она обусловлена дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой системы, корково-подкорковых взаимоотношений и сопровождается нарушением синтеза эстрогенов, прогестерона, нейротрансмиттеров и других биологически активных соединений.

Существует несколько теорий возникновения первичной дисменореи, но как бы ни объясняли ее развитие, всегда в патологический процесс оказываются вовлеченными женские половые гормоны — эстрогены и прогестерон. Повышение секреции и выброс в полость матки простагландинов в течение менструации — наиболее убедительное объяснение повышения патологической маточной активности, ее сокращений во время менструации, приводящих к ишемии ее ткани, раздражению нервных окончаний, повышению их чувствительности и усиленному восприятию боли. Секреция простагландинов F2-альфа и Е2 находится под контролем фермента циклооксиге-назы, активный синтез которой происходит преимущественно во 2-ю (лютеиновую) фазу цикла при участии определенного уровня как прогестерона, так и эстрогенов, в результате чего контролируется нормальное (пороговое) ее количество. При относительном снижении концентрации прогестерона и повышении концентрации эстрогенов увеличивается секреция цик-лооксигеназы и выброс простагландинов. Ионы К и Са, в норме находящиеся внутриклеточно, попадают в межклеточное пространство, раздражая нервные окончания, приводя к спазму, ишемии, повышению внутриматочного давления и афферентной импульсации боли в гипоталамус. Повышение концентрации простагландинов может приводить к ишемии в других органах и тканях, обуславливая такие клинические симптомы, как головная боль, рвота, тахикардия, обмороки и др.

Необходимо учитывать что боль — это интегративная функция, состоящая из таких компонентов, как ощущение, сознание, память, эмоции, вегетативные, поведенческие и другие реакции, в реализации которых участвуют сложные системы женского организма: кора головного мозга, ретикулярная формация, лимбическая система и многие другие. Ввиду этого само восприятие боли у различных женщин может быть различным.

Следует подчеркнуть, что дифференциальная диагностика дисменореи должна предусматривать исключение и экстраге-нитальной патологии, которая может сопровождаться острыми болями, в том числе возникающими и в период менструации.

Таким образом, при ведении больных с дисменореей огромное значение имеет точная диагностика ее причин.

Для диагностики дисменореи могут быть использованы следующие методы исследования: клинический, гинекологическое исследование, УЗИ гениталий и органов брюшной полости анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, обследование по тестам функциональной диагностики, консультации смежных специалистов, гистероскопия и лапароскопия (по показаниям), ЭЭГ, обследование на туберкулез и др.

Основным принципом лечения первичной дисменореи является фармакотерапия, направленная на нормализацию менструального цикла и снижение уровня простагландинов. С этой целью используются прогестагены, контрацептивные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

Комбинированные оральные контрацептивы и прогестагены при дисменорее нормализуют функцию гипоталамо-гипо-физарно-яичниковой системы, снижают концентрацию эстрогенов и митотическую активность клеток, препятствуют пролиферации эндометрия, вызывают его секреторную трансформацию, тем самым снижают локальный уровень простагландинов в эндометрии и сократительную активность миометрия.

В настоящее время существуют 2 большие группы прогеста-генов, используемых в гинекологии: прогестерон и его производные — микронизированный прогестерон (Утрожестан), дидрогестерон (Дюфастон), медроксипрогестерона ацетат щ др. и производные тестостерона — норэтистерон (Норколут, Примолют-нор), линэстренол и др.

Прогестагены назначаются во 2-ю фазу менструального цикла (с 16-го по 25-й день) по 1-2 табл. в сутки.

С целью лечения первичной дисменореи широкое распространение получили гормональные контрацептивы, которые особенно предпочтительны для пациенток с дисменореей, нуждающихся в контрацепции. Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы для лечения первичной дисменореи назначают с 5-го по 25-й день цикла по 1 табл. в течение 3—6 мес. и более.

КОК уменьшают объем менструальных кровотечений за счет торможения пролиферации эндометрия и подавления овуляции. В условиях ановуляции секреция эстрогенов и простагландинов снижается, в результате чего снижается порог возбудимости гладкомышечной мускулатуры и ее сократительная активность, уменьшается внутриматочное давление, частота и амплитуда сокращений, что приводит к исчезновению или снижению выраженности симптомов дисменореи.

Девушкам и молодым женщинам целесообразно назначение низкодозированных (не более 35 мкг этинилэстрадиола) и микродозированных (20 мкг этинилэстрадиола) препаратов с высокоселективными гестагенами нового поколения (гесто-

ден, дезогестрел, норгестимат). Эффект от лечения может наступить уже в 1-й месяц приема препаратов, но для получения стойкого эффекта продолжительность лечения должна составлять не менее 6 мес.

Применение препаратов Фемоден, Регулон, Марвелон, Ло-гест, Новинет, Линдинет у молодых женшин выявил высокую их эффективность (85%) уже в первые 3 месяца применения. Эффективно также назначение препаратов Жанин и Ярина, влагалищного кольца НоваРинг и накожного пластыря ЕВРА.

Так, применение Марвелона у женщин, страдающих дисме-нореей, изучалось в ряде исследований. Было показано, что Марвелон уменьшает болезненность менструаций у 8 женщин из 10, а к 6—му циклу приема препарата наблюдалось уменьшение длительности и обильности менструаций у 50 и 25% женщин соответственно (Nabrik et al, 1990, Межевитинова Е.А., 2002).

Весьма важно отметить, что число побочных реакций при использовании низко- и микродозированных КОК было минимальным и не имело клинической значимости.

Весьма эффективны, по нашим данным, препараты Логест и Линдинет. Так, препарат Линдинет применяли у 30 женщин в возрасте от 1бдо 39 лет (средний возраст составил 24,6 + 1,8 лет) с жалобами на болезненные менструации. Длительность дисменореи составила от 6 до 12 мес. Органическая причина дисменореи была исключена путем применения комплексного обследования.

У 4 (13,3%) женщин, отметивших выраженность боли на 2,5-3 балла, дисменорея расценена как тяжелая. У 17 (56,6%) пациенток была выявлена дисменорея средней тяжести — выраженность боли колебалась от 2 до 2,5 баллов, у 9 (30,1%) женщин — 1—2 балла, что соответствовало легкой степени тяжести болевого приступа.

Через 3 мес. приема микродозированного КОК Линдинет отмечен положительный терапевтический эффект, который проявлялся в уменьшении болевых ощущений при менструации у 17 (56,7%) пациенток. Обращало на себя внимание то, что ни у одной женщины после лечения не отмечалось дисменореи тяжелой степени.

К концу 6-го месяца применения Линдинета не отмечалось симптомов дисменореи у 28 (93,3%) пациенток; у 2 (6,7%) — дисменорея легкой степени тяжести (Абакарова П.Р. и др., 2004).

При динамическом наблюдении пациенток с дисменореей всегда следует помнить о том, что отсутствие эффекта от лечения, в частности и контрацептивными гормонами, является показанием для дополнительного детального обследования с целью выявления нераспознанной ранее органической патологии репродуктивной системы или экстрагенитальной патологии.

Эндометриоз

Эндометриоз — это патологическое состояние, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, которая по своим свойствам сходна с тканью эндометрия. Частота эндо-метриоза колеблется от 7 до 59% у женщин репродуктивного возраста (25—40 лет).

Как правило, его клиническими проявлениями являются боли в области тазовых органов, нарушения менструального цикла по типу мено- и метроррагий, дисменорея, гиперполи-менорея, бесплодие, выявление эндометриоидных гетерото-пий при том или ином методе исследования и др.

Патогенетической основой гормональной терапии наружного генитального эндометриоза является временное угнетение циклической функции яичников, уменьшение секреции эстрадиола, что приводит к регрессу очагов эндометриоза (Кулаков В.И., Адамян Л.В., 1999). С этой целью применяются различные методы гормональной терапии, включающие терапию контрацептивными гормонами, антигонадотропинами и агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов.

Антигонадотропины (даназол и его аналоги) и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (нафарелин, бусерелин, гозерелин [Золадекс] и др.) считаются наиболее эффективными для лечения данного заболевания. Вместе с тем они достаточно дороги, обладают рядом побочных реакций, снижающих их приемлемость, и мало влияют на число рецидивов после их отмены. Контрацептивные гормоны стали использоваться с этой целью раньше других препаратов и не потеряли своего значения до настоящего времени. Применяются как комбинированные препараты с высоким содержанием активных гестагенов (левоноргестрел, дезогестрел), так и инъекционные типа Депо-Проверы 150 по контрацептивной схеме (150 мг 1 раз в 3 мес.) на протяжении 12 мес.

В 1958 г. R.Kistner впервые применил КОК для терапии эндометриоза. Автор полагал, что уменьшение проявлений эндометриоза при беременности связано с децидуализацией эндо-метриоидной ткани под действием высокого уровня эстрогенов и прогестерона.

КОК (Микрогинон, Ригевидон, Регулон, Марвелон, Фемо-ден и др.) для достижения эффекта следует применять с 5-го по 25-й день цикла по 1—2 табл. в день на протяжении не менее 12 мес. Доказано, что синтетические прогестины оказывают клинический эффект не только через гипоталамо-гипофизар-но-яичниковую систему, тормозя в ней циклические процессы и подавляя гонадотропную и яичниковую активность, но и оказывают непосредственное действие на эндометриоидные гетеротопии, вызывая их регресс, гипотрофию и атрофию.

Контрацептивные гормоны применяются как самостоятельный метод лечения эндометриоза у девочек и женщин репродуктивного возраста. Длительность терапии должна составлять не менее 12 мес. Они нашли также широкое применение для предоперационной подготовки больных курсами 3—6 мес, а также для послеоперационного, противорецидивного лечения (длительность терапии индивидуальна).

В качестве нового терапевтического средства для лечения эндометриоза применяется диеногест в составе препарата Жа-нин. С.Moore и соавт. (1999) показали, что эффективность лечения эндометриоза диеногестом сравнима с эффективностью применения даназола и агонистов Гн-РГ. Диеногест является терапевтической альтернативой аналогам Гн-РГ при лечении эндометриоза. Эффективность 2 мг диеногеста, принимаемого ежедневно в течение 24 нед., сравнима с традиционным терапевтическим режимом даназола или агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Однако в отношении безопасности и переносимости терапия диеногестом имеет явные преимущества: хорошую переносимость и меньшее количество побочных эффектов (Moore С. et al., 1999).

В НЦ АГиП РАМН Жанин применен у 59 пациенток с эндо-метриозом. У 32 как самостоятельный метод лечения (у больных с эндометриозом шейки матки и ретроцервикальным эн-дометриозом), у 27 женщин после хирургического лечения (коагуляция очагов эндометриоза во время лапароскопии) на протяжении от 6 до 12 мес. Выявлена его высокая эффективность и в качестве самостоятельного монометода, и в качестве послеоперационной противорецидивной терапии. Эффективность лечения составила 94,6 и 89,7% соответственно.

Исследование H.Okada и T.Nakajima (2001) свидетельствует о том, что диеногест непосредственно воздействует на очаги эндометриоза — оказывает ингибирующее влияние на пролиферацию эктопических эндометриоидных очагов in vivo.

Хотелось бы обратить особое внимание клиницистов на необходимость целенаправленного обследования больных эндометриозом для выявления его конкретных форм, локализации, возможных осложнений, чтобы определить возможность консервативного или необходимость оперативного лечения. Детальное гинекологическое, ультразвуковое исследования, гистероскопия (по показаниям), лапароскопическое исследование, определение в крови опухолевых маркеров и других информативных методов исследования в процессе ведения больных позволяют избежать ошибок в процессе курации этого сложного контингента больных.

Гиперандрогения

В последние десятилетия особую значимость приобрела проблема гиперандрогении (ГА) и связанных с ней патологических состояний.

В цивилизованных странах отмечается рост кожных проявлений гиперандрогении при отсутствии выраженных изменений со стороны яичников и надпочечников. В таких случаях при ненарушенном менструальном цикле и сохраненном процессе овуляции гиперандрогения сопровождается изменениями функции кожи, волосяных фолликулов, сальных желез, приводя к формированию acne vulgaris, выпадению волос на голове, повышенному росту волос на лице, голенях, вокруг сосков.

Известно, что наиболее активным андрогеном, ответственным за процессы гиперандрогении, является тестостерон, который циркулирует в крови в связанном состоянии, преимущественно с ГСПГ. Под влиянием фермента 5а-редуктазы тестостерон превращается в дегидротестостерон, образование которого у женщин особенно интенсивно в коже и ее дериватах.

Важно подчеркнуть, что при тех или иных патологических состояниях, приводящих к андрогенизации, обнаруживаются не только количественные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется их качественный характер с преобладанием тех или иных метаболитов, обладающих различными свойствами (Чернуха ГЕ., 2004).

Суммируя вышеизложенное, можно определить основные звенья в генезе ГА:

повышение продукции андрогенов в яичниках, надпочечниках и других органах;
увеличение в крови концентрации свободных андрогенов;
усиление конверсии менее активных андрогенов (например, ДГАС) в более активные (например, тестостерона в дегидротестостерон);
стимуляция выброса гонадотропинов (ЛГ, ФСГ, АКТГ);
снижение выработки ГСПГ в печени;
повышение чувствительности рецепторов органов-мишеней к андрогенам.

Клинические проявления андрогенизации и последующее лечение определяются ее исходными причинами. Ими могут служить наследственные факторы (расовые, семейные формы), физиологические (у спортсменов), ятрогенные (у новорожденных после приема матерью средств с андрогенным действием во время беременности), надпочечниковые (дефекты 20—22-десмолазы, Зв-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы, 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы), яичниковые (наиболее распространенной патологией яичников является их поликис-

тоз), гипоталамо-гипофизарные (нейроэндокринные синдромы), генетические хромосомные аномалии, симптоматические (ГА при других заболеванниях: гипотиреоз, сахарный диабет).

Единой классификации ГА до сих пор не существует. Многие авторы выделяют 2 формы ГА: опухолевую и неоопухолевую (функциональную). Опухолевая форма характеризуется повышенной продукцией андрогенов опухолями яичников (арренобластома, текома, опухоль хилюсных клеток, вирили-зуюшая липоидоклеточная опухоль), надпочечников (карцинома, глюкостерома, глюкоандростерома). Если опухоль исключена, можно говорить о функциональной форме ГА.

Чаще всего симптомы гиперандрогении в виде кожных изменений возникают у подростков и проявляются в виде разнообразных изменений на коже, и особенно на лице, вызывая их крайнее беспокойство, вплоть до глубокой депрессии или эмоциональной лабильности.

Основная задача контрацепции у женщин с явлениями гиперандрогении — выбор препаратов, гестагенный компонент которых, во-первых, не приводит к усугублению проявлений гиперандрогении и, во-вторых, ликвидирует признаки гиперандрогении. Ожидаемыми эффектами при использовании КОК являются снижение синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий, нормализация менструального цикла и снижение андрогеннои стимуляции в кожных дериватах.

В зависимости от гестагенного компонента КОК могут иметь место как усиление, так и регресс признаков андрогенизации. Так, гестагены второго поколения, содержащие производные нортестостерона левоноргестрел и норгестрел, обладают достаточно выраженной андрогеннои активностью и не должны быть контрацептивными средствами первого выбора при ГА.

При гиперандрогении предпочтительно использовать комбинированные контрацептивы, в состав которых входят гестагены с антиандрогенной активностью, доказанной как в эксперименте, так и в клинической практике (диеногест, ципротеро-на ацетат, дроспиренон, хлормадинона ацетат).

При умеренных формах адрогенизации можно использовать препарат Жанин, который оказывает положительное влияние на липидный состав крови, повышая уровень ЛПВП, нормализует менструальный цикл, уменьшает частоту болезненных менструаций, интенсивность кровотечения и риск развития железодефицитной анемии. Диеногест, входящий в состав Жанина, клинически эффективен у пациенток с угревой сыпью, себореей, гирсутизмом и андрогеннои алопецией, нуждающихся в контрацепции.